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2023 年度 実績報告書

ユビキチン修飾異常による複合免疫不全症の病態解明

研究課題

研究課題/領域番号 20K08158
研究機関広島大学

研究代表者

津村 弥来  広島大学, 医系科学研究科(医), 研究員 (80646274)

研究分担者 岡田 賢  広島大学, 医系科学研究科(医), 教授 (80457241)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2024-03-31
キーワード複合免疫不全症 / ユビキチン修飾 / 原発性免疫不全症
研究実績の概要

脱ユビキチン化酵素であるCYLDは、NF-kBシグナル伝達を負に制御し、細胞増殖能, 免疫能等を調節すると考えられている。ヒトにおいては、CYLDのヘテロ生殖細胞系変異が皮膚腫瘍の原因となる抑制遺伝子としても知られている。一方で、CYLDの複合ヘテロ変異を持つ患者の報告は存在せず、ヒトにおけるCYLDの役割には未知の部分も多い。これまでの研究で申請者らは、複合免疫不全症患者においてCYLDの複合ヘテロ変異の同定に成功している。患者は複合免疫不全症に加えて、多発性丘疹状毛包上皮腫, 骨粗鬆症などを発症した。これら一連の症状は、Cyld欠損マウスの表現型と類似しており、患者は常染色体劣性CYLD異常症の世界第1症例と考えている。本研究では、ノックアウトマウスの表現型を参照しながら、患者でみとめる CYLD欠損の分子病態について解明することを目的とし研究を進めた。一過性強制発現系実験では、各アレルごとの発現、脱ユビキチン化能、NF-κBシグナル 伝達能について検討してその障害を明らかにした。患者由来の末梢血・骨髄細胞を用いた解析からは、免疫系細胞の量的・質的異常を明らかにするとともに、破骨細胞の過形成による骨粗鬆症発症との関連性についても明らかにすることができた。さらに患者由来の線維芽細胞を用いた解析では、TNF-αに対する脱ユビキチン化能、NF-κBシグナル伝達能の詳細を調べるとともにNF-κBシグナル伝達関連分子や下流分子の動態をmRNAレベル、タンパクレベルで検証を行い、いずれの実験においてもNF-κBシグナルの抑制障害を認めていた。一連の解析結果から、患者はCYLDの欠損によりNF-κBシグナルの抑制障害と脱ユビキチン化障害をきたすことで多臓器に渡る障害を呈することが明らかとなった。

  • 研究成果

    (12件)

すべて 2024 2023 その他

すべて 国際共同研究 (4件) 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 4件、 査読あり 5件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 3件)

  • [国際共同研究] Rockefeller University(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      Rockefeller University
  • [国際共同研究] Necker Hospital for Sick Children(フランス)

    • 国名
      フランス
    • 外国機関名
      Necker Hospital for Sick Children
  • [国際共同研究] Garvan Institute of Medical Research(オーストラリア)

    • 国名
      オーストラリア
    • 外国機関名
      Garvan Institute of Medical Research
  • [国際共同研究] National Institute of Pediatrics(メキシコ)

    • 国名
      メキシコ
    • 外国機関名
      National Institute of Pediatrics
  • [雑誌論文] Higher COVID-19 pneumonia risk associated with anti-IFN-α than with anti-IFN-ω auto-Abs in children2024

    • 著者名/発表者名
      Bastard Paul、Gervais Adrian、Taniguchi Maki、Saare Liisa、Sarekannu Karita、Le Voyer Tom、Philippot Quentin、Rosain Jeremie、Bizien Lucy、Asano Takaki、Garcia-Prat Marina、Parra-Martinez Alba、Migaud Melanie、Tsumura Miyuki、・・・、COVID Human Genetic Effort
    • 雑誌名

      Journal of Experimental Medicine

      巻: 221 ページ: -

    • DOI

      10.1084/jem.20231353

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Janus kinase inhibitors ameliorate clinical symptoms in patients with STAT3 gain-of-function2023

    • 著者名/発表者名
      Kaneko Shuya、Sakura Fumiaki、Tanita Kay、Shimbo Asami、Nambu Ryusuke、Yoshida Masashi、Umetsu Shuichiro、Inui Ayano、Okada Chizuru、Tsumura Miyuki、Yamada Mamiko、Suzuki Hisato、Kosaki Kenjiro、Ohara Osamu、Shimizu Masaki、Morio Tomohiro、Okada Satoshi、Kanegane Hirokazu
    • 雑誌名

      Immunotherapy Advances

      巻: 3 ページ: -

    • DOI

      10.1093/immadv/ltad027

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Fatal COVID-19 Infection in Two Children with STAT1 Gain-of-Function2023

    • 著者名/発表者名
      Staines-Boone Aide Tamara、Vignesh Pandiarajan、Tsumura Miyuki、de la Garza Fernandez German、Tyagi Reva、Rawat Amit、Das Jhumki、Tomomasa Dan、Asano Takaki、Hijikata Atsushi、Salazar-Galvez Yuridia、Kanegane Hirokazu、Okada Satoshi、Reyes Saul O Lugo
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Immunology

      巻: 44 ページ: -

    • DOI

      10.1007/s10875-023-01634-0

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Isolated Chronic Mucocutaneous Candidiasis due to a Novel Duplication Variant of IL17RC2023

    • 著者名/発表者名
      Noma Kosuke、Tsumura Miyuki、Nguyen Tina、Asano Takaki、Sakura Fumiaki、Tamaura Moe、Imanaka Yusuke、Mizoguchi Yoko、Karakawa Shuhei、Hayakawa Seiichi、Shoji Takayo、Hosokawa Junichi、Izawa Kazushi、Ling Yun、Casanova Jean-Laurent、Puel Anne、Tangye Stuart G.、Ma Cindy S.、Ohara Osamu、Okada Satoshi
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Immunology

      巻: 44 ページ: -

    • DOI

      10.1007/s10875-023-01601-9

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Human RELA dominant-negative mutations underlie type I interferonopathy with autoinflammation and autoimmunity2023

    • 著者名/発表者名
      Moriya Kunihiko、Nakano Tomohiro、Honda Yoshitaka、Tsumura Miyuki、・・・、Okada Satoshi、Sasahara Yoji、Kure Shigeo
    • 雑誌名

      Journal of Experimental Medicine

      巻: 220 ページ: -

    • DOI

      10.1084/jem.20212276

    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] 網羅的機能評価に基づくRELAナンセンス変異の病的意義の法則性の発見2023

    • 著者名/発表者名
      早川博子、津村弥来、浅野孝基、仁平寛士、井澤和司、Isabelle Meyts、岡田賢
    • 学会等名
      第7回日本免疫不全・自己炎症学会学術集会・第5回APSID学術集会
    • 国際学会
  • [学会発表] 新生児マススクリーニング検査で同定されたRORγT欠損症2023

    • 著者名/発表者名
      西村豊樹、黒木陽太、徳永成将、山元綾子、津村弥来、岡田賢、盛武浩
    • 学会等名
      第7回日本免疫不全・自己炎症学会学術集会・第5回APSID学術集会
    • 国際学会
  • [学会発表] TCF3 E555K変異の分子病態と特殊性に対する検証2023

    • 著者名/発表者名
      内海孝法、浅野孝基、津村弥来、八代将登、 加藤善一郎、大西秀典、金兼弘和、岡田賢
    • 学会等名
      第7回日本免疫不全・自己炎症学会学術集会・第5回APSID学術集会
    • 国際学会

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公開日: 2024-12-25  

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