2023 年度研究成果報告書

ユビキチン修飾異常による複合免疫不全症の病態解明

研究課題

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研究課題/領域番号	20K08158
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
審査区分	小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
研究機関	広島大学
研究代表者	津村弥来広島大学, 医系科学研究科(医), 研究員 (80646274)
研究分担者	岡田賢広島大学, 医系科学研究科(医), 教授 (80457241)
研究期間 (年度)	2020-04-01 – 2024-03-31
キーワード	複合免疫不全症 / ユビキチン修飾 / 原発性免疫不全症
研究成果の概要	CYLDは、K63, M1結合型ポリユビキチン鎖を切断する脱ユビキチン化酵素であり、炎症性シグナル伝達経路を抑制する腫瘍抑制因子として知られている。ヒトにおいてCYLDのヘテロ変異は家族性円柱腫症の原因となる。我々は、複合免疫不全症患者においてCYLDの複合ヘテロ変異を同定した。患者は免疫不全症に加えて、毛包上皮腫, 骨粗鬆症, 低身長, 精神遅滞など症候学的特徴を併発していた。一連の症状は、Cyld欠損マウスの表現型と類似しており、患者は常染色体劣性CYLD異常症の世界第1症例と考えられた。本研究では、患者の検体を用いた解析、及び過剰発現系を用いた解析により本症の病態解明を試みた。
自由記述の分野	原発性免疫不全症
研究成果の学術的意義や社会的意義	NF-κBシグナル制御に関連する他のユビキチン制御分子群の異常による免疫不全症や自己炎症疾患が報告されており、修飾シグナル病という疾患概念も形成されている。一方、CYLDの複合へテロ変異による原発性免疫不全症は、論文や学会レベルで報告がない。本研究では、世界初となる常染色体潜性CYLD異常症を同定しその病態解析を行うことで、ヒトにおけるCYLDの機能と役割を理解し、ユビキチン修飾システム全体の理解にも寄与する成果を得た。新規疾患概念を提唱する発見であり、学術的意義は極めて高い。将来的には、未診断のCYLD異常症の診断やユビキチン創薬を含む治療法開発に繋がる可能性があり、広範な社会的意義を持つ。