| 研究課題/領域番号 |
20K08193
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
古道 一樹 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (10338105)
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| 研究分担者 |
芝田 晋介 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 訪問教授 (70407089)
湯浅 慎介 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (90398628)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 心臓発生 / 胎児心筋細胞 / iPS細胞 / 左室心筋緻密化障害 / 低酸素 / サルコメア |
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| 研究成果の概要 |
今回我々は、サルコメア構造タンパクをコードするMYH7遺伝子に、肥大型、拡張型および左室心筋緻密化障害(LVNC)の各心筋症を引き起こす変異を導入したiPS細胞株を作製し、表現型の差異が生じるメカニズムの解明を目指した。LVNC特異的な変異を導入したiPS細胞由来心筋細胞(LVNC iPS-CM)は、サルコメア構造が断裂し、さらに細胞増殖能の亢進が見られた。網羅的遺伝子発現解析で、LVNC iPS-CMでは、コントロール心筋細胞に比してHIF1A関連シグナルの活性化が見られ、低酸素環境における胎児心筋細胞の増殖能亢進を模倣した細胞内遺伝子制御パターンが病態を反映する可能性が示唆された。
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| 自由記述の分野 |
小児循環器
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
先行研究で、低酸素環境における心筋細胞増殖能および心室の肉柱形成亢進について動物実験における報告が少数認められていたが、ヒトにおいて実証されたことは無かった。本研究で、胎児心筋の低酸素環境下ではMYH7の発現が亢進するが、MYH7変異により心筋繊維構築が障害された場合、心筋細胞内でHIF1A活性化を介して低酸素環境を模倣することにより、MYH7発現を強制的に増加させようとする代償機構が働く可能性、さらに低酸素環境を模倣した遺伝子発現パターンが心筋細胞の成熟を障害し、心筋緻密層の形成が破綻する可能性が示された。ヒト心筋成熟の障害機序の一端を解明することで、心筋症の治療開発の一助となる知見を得た。
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