炎症細胞とグリアのクロストークによる新生児低酸素性虚血性脳症への新規低体温療法

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08211
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 青山 峰芳 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 教授 (70363918)
• 研究分担者: 垣田 博樹 愛知医科大学, 医学部, 准教授 (40528949) ; 山田 恭聖 愛知医科大学, 医学部, 教授 (60405165)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 新生児低酸素性虚血性脳症 / 低体温療法 / 脳内炎症 / グリア / 微小環境

研究実績の概要

周産期医療の進歩により新生児の救命率は著しく改善した一方で、中枢神経の後遺症に苦しむ患児を救うことは本人や家族や新生児医療関係者にとって切実な課題である。低体温療法の普及により、多くの新生児低酸素性虚血性脳症（HIE）患者の予後を改善している。しかし、効果が不十分な症例や他の合併症によって適応を断念する例が存在する。本研究では、新生児のHIEに対して効果が期待されてきた低体温療法の作用メカニズムの解明と至適化に向けた基礎研究を計画した。グリアによるNeuroinflammationの制御という観点から治療メカニズムの解明および補完できる新規治療ミックスを提案することを目指した。新生児医療におけるより効果的な低体温療法を提案し、新生児期中枢神経疾患の後遺症の予防法開発を目標とした。HIEを模したIn vitroおよびIn vivoの実験により、低体温が細胞レベルおよび生体レベルでどのような効果があるか検討した。蘇生後脳症モデルラットから分取したミクログリアにおいて、炎症性サイトカインの発現が強く誘導され、低体温療法群ではこれらの傷害性因子の発現誘導が抑制された。また、蘇生後脳症モデルラット由来のミクログリアでは EPOR発現が減弱し、低体温療法により発現が回復することが確認できた。さらに、低温度環境下のミクログリアにおける温度感受性チャネルTRPV4に着目した。TRPV4阻害により、ミクログリアの炎症症性サイトカイン産生や貪食能を抑制し、ニューロンへの傷害を抑制できることを明らかにした。以上から、低体温療法の作用メカニズムについて、ミクログリアにおけるEPOシグナルやTRPV4シグナルの関与があることが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Thrombopoietin exerts a neuroprotective effect by inhibiting the suppression of neuronal proliferation and axonal outgrowth in intrauterine growth restriction rats (2024)
  • 著者名/発表者名: Takeshita Satoru、Kakita Hiroki、Nakamura Nami、Mori Mari、Toriuchi Kohki、Aoki Hiromasa、Inoue Yasumichi、Hayashi Hidetoshi、Yamada Yasumasa、Aoyama Mineyoshi
  • 雑誌名: Experimental Neurology 巻: 377 ページ: 114781～114781
  • DOI: 10.1016/j.expneurol.2024.114781
  • 査読あり
• [雑誌論文] ID3 is a novel target gene of p53 and modulates lung cancer cell metastasis (2024)
  • 著者名/発表者名: Nagasaka Mai、Miyajima Chiharu、Inoue Yasumichi、Hashiguchi Sakura、Suzuki Yuya、Morishita Daisuke、Aoki Hiromasa、Toriuchi Kohki、Katayama Ryohei、Aoyama Mineyoshi、Hayashi Hidetoshi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 708 ページ: 149789～149789
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2024.149789
  • 査読あり
• [雑誌論文] SET8 is a novel negative regulator of TGF-β signaling in a methylation-independent manner (2023)
  • 著者名/発表者名: Nagasaka Mai、Inoue Yasumichi、Nagao Yuji、Miyajima Chiharu、Morishita Daisuke、Aoki Hiromasa、Aoyama Mineyoshi、Imamura Takeshi、Hayashi Hidetoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 ページ: 22877
  • DOI: 10.1038/s41598-023-49961-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hypothermia Attenuates Neurotoxic Microglial Activation via TRPV4 (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Naoya、Toriuchi Kohki、Mimoto Rina、Aoki Hiromasa、Kakita Hiroki、Suzuki Yoshiaki、Takeshita Satoru、Tamura Tetsuya、Yamamura Hisao、Inoue Yasumichi、Hayashi Hidetoshi、Yamada Yasumasa、Aoyama Mineyoshi
  • 雑誌名: Neurochemical Research 巻: 49 ページ: 800～813
  • DOI: 10.1007/s11064-023-04075-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of cardiac glycosides targeting Na/K-ATPase in their inhibitory effects on c-Myc expression <i>via</i> its transcription, translation and proteasomal degradation (2023)
  • 著者名/発表者名: Tokugawa Muneshige、Inoue Yasumichi、Aoki Hiromasa、Miyajima Chiharu、Ishiuchi Kan'ichiro、Tsurumi Kento、Kujirai Chisane、Morishita Daisuke、Matsuno Michiyo、Mizukami Hajime、Ri Masaki、Iida Shinsuke、Makino Toshiaki、Aoyama Mineyoshi、Hayashi Hidetoshi
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 175 ページ: 253～263
  • DOI: 10.1093/jb/mvad085
  • 査読あり
• [雑誌論文] AMPK activators suppress cholesterol accumulation in macrophages via suppression of the mTOR pathway (2023)
  • 著者名/発表者名: Owaki Reina、Aoki Hiromasa、Toriuchi Kohki、Inoue Yasumichi、Hayashi Hidetoshi、Takeshita Satoru、Kakita Hiroki、Yamada Yasumasa、Aoyama Mineyoshi
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 巻: 432 ページ: 113784～113784
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2023.113784
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of tolvaptan in an infant with syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion associated with holoprosencephaly: A case report (2023)
  • 著者名/発表者名: Mori Mari、Takeshita Satoru、Nakamura Nami、Mizuno Yuki、Tomita Akiko、Aoyama Mineyoshi、Kakita Hiroki、Yamada Yasumasa
  • 雑誌名: World Journal of Clinical Cases 巻: 11 ページ: 6262～6267
  • DOI: 10.12998/wjcc.v11.i26.6262
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reovirus combined with a STING agonist enhances anti-tumor immunity in a mouse model of colorectal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Sugimura Naomi、Kubota Eiji、Mori Yoshinori、Aoyama Mineyoshi、Tanaka Mamoru、Shimura Takaya、Tanida Satoshi、Johnston Randal N.、Kataoka Hiromi
  • 雑誌名: Cancer Immunology, Immunotherapy 巻: 72 ページ: 3593～3608
  • DOI: 10.1007/s00262-023-03509-0
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Successful Noninvasive Respiratory Management of an Infant with Bilateral Choanal Atresia and a Supernumerary Nostril Located on the Columella by a Mouthpiece: A Case Report (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Nami、Kakita Hiroki、Takagi Mizuki、Asai Shimpei、Asai Takafumi、Mori Mari、Takeshita Satoru、Ueda Hiroko、Aoyama Mineyoshi、Kishimoto Mayuko、Ito Kunihiro、Yamada Yasumasa
  • 雑誌名: American Journal of Case Reports 巻: 24 ページ: e939642
  • DOI: 10.12659/AJCR.939642
  • 査読あり
• [雑誌論文] The DNMT3B Inhibitor Nanaomycin A as a Neuroblastoma TherapeuticAgent (2023)
  • 著者名/発表者名: Izumi Kazuya、Aoki Hiromasa、Kakita Hiroki、Takeshita Satoru、Ueda Hiroko、Inoue Yasumichi、Hayashi Hidetoshi、Yamada Yasumasa、Aoyama Mineyoshi
  • 雑誌名: Current Cancer Drug Targets 巻: 23 ページ: 837～842
  • DOI: 10.2174/1568009623666230522113645
  • 査読あり
• [学会発表] Hypoxic condition enhanced osteoclast differentiation via inducible nitric oxide synthase pathways. (2023)
  • 著者名/発表者名: 青山峰芳、近藤崇雄、大塚勇斗、青木啓将、鳥内皐暉、後藤洋、宮澤健、後藤滋己
  • 学会等名: 第97回日本薬理学会年会・第44回日本臨床薬理学会学術総会
• [学会発表] Potential therapeutic agent nanaomycin A as a DNMT3B inhibitor in neuroblastoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: 泉和弥、青木啓将、垣田博樹、竹下覚、上田博子、井上靖道、林秀敏、山田恭聖、青山峰芳
  • 学会等名: 第97回日本薬理学会年会・第44回日本臨床薬理学会学術総会
• [学会発表] miR-1914-5p regulates vascular endothelial cell-monocyte adhesion in the inflammatory environment of atherosclerosis (2023)
  • 著者名/発表者名: 鳥内皐暉、木原星衣、青木啓将、竹下覚、垣田博樹、山田恭聖、青山峰芳
  • 学会等名: 第97回日本薬理学会年会・第44回日本臨床薬理学会学術総会
• [学会発表] Anti-tumor effect of mannose-conjugated chlorin e6 photodynamic therapy targeting M2-like tumor-associated macrophages (2023)
  • 著者名/発表者名: 青木 啓将、鳥内 皐暉、野元 昭宏、矢野 重信、西江 裕忠、片岡 洋望、青山峰芳
  • 学会等名: 第97回日本薬理学会年会・第44回日本臨床薬理学会学術総会
• [学会発表] Neuroprotective mechanisms of hypothermia by maintaining astrocytic erythropoietin production (2023)
  • 著者名/発表者名: 鳥内皐暉、垣田博樹、青木啓将、田村哲也、竹下覚、山田恭聖、青山峰芳
  • 学会等名: Neuroscience 2023
• [学会発表] 低温刺激はTRPV4を介してミクログリアの神経傷害的な活性化を抑制する (2023)
  • 著者名/発表者名: 三本里奈、鳥内皐暉、福田直哉、垣田博樹、青木啓将、田村哲也、竹下覚、山田恭聖、青山峰芳
  • 学会等名: 日本薬学会東海支部総会・大会
• [学会発表] Hypothermia attenuates neurotoxic microglial activation via TRPV4 channel (2023)
  • 著者名/発表者名: 鳥内皐暉、福田直哉、垣田博樹、青木啓将、田村哲也、竹下覚、山田恭聖、青山峰芳
  • 学会等名: 第66回日本神経化学会大会
• [学会発表] TRPV4-AMPK-NF-κB経路抑制を介する低温刺激によってミクログリアの過剰な炎症反応は鎮静化する (2023)
  • 著者名/発表者名: 三本里奈、鳥内皐暉、福田直哉、垣田博樹、青木啓将、田村哲也、竹下覚、山田恭聖、青山峰芳
  • 学会等名: 日本薬理学会近畿部会