| 研究課題/領域番号 |
20K08232
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| 研究機関 | 鹿児島大学 |
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研究代表者 |
西川 拓朗 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (90535725)
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| 研究分担者 |
河野 嘉文 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (20260680) [辞退]
児玉 祐一 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 講師 (20535695)
宮原 恵弥子 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任研究員 (20778427)
岡本 康裕 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (30398002)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | シクロフォスファミド / 心筋障害 / アクロレイン / 造血細胞移植 / アルデヒド脱水素酵素 / カルシウムイオン調節 |
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| 研究実績の概要 |
Cyclophosphamide (CY)は造血細胞移植領域では大量療法として現在も頻用されているアルキル化剤である。CY大量療法で問題となるのは数％に生じる急性心筋障害で、発症すると致死的であることが多い。この合併症の機序や予防手段は未解明のままである。
我々はこれまでのin vitroの研究により、CY代謝物の1つであるacroleinが心筋障害の主因であり、acroleinの産生に関与するaldehyde dehydrogenase1 (ALDH1)の活性が心筋障害発症の鍵となっているのではないかと報告した。
今回in vivoにおいてCY心筋障害の機序を解明し、予防手段の探索につなげるため、CY大量投与後のマウス心筋組織の構造解析ならびに網羅的な遺伝子変動解析を行った。C57BL/6Jマウスの腹腔内にCYを大量投与し7日後に解剖し、心筋組織を病理学的に観察した。すると電子顕微鏡検査で筋小胞体、横行小管、ミトコンドリア、細胞核膜などの多くの微細構造変化を認めた。また、CY大量投与3時間後の心筋細胞のマイクロアレイ解析では心筋収縮、カルシウムイオンシグナル経路に関する遺伝子群が殆ど抑制されており、それらは電子顕微鏡検査所見でみられた構造変化部位に合致していた。以上よりCY心筋障害の機序として、カルシウムイオン調節の恒常性破綻が考えられた。一方でacroleinをC57BL/6Jマウスの腹腔内に大量投与し、同様に心筋細胞のマイクロアレイ解析を行ったが、CY大量投与時のような遺伝子変動は認めなかった。acroleinは蛋白にすぐに吸着されるため、投与されたacroleinが心筋組織までたどり着かなく心筋障害を生じなかった可能性が考えられた。Acroleinの曝露方法について更なる検討が必要である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
CY心筋障害の機序として、in vivoでカルシウムイオン調節の恒常性破綻であると見出すことができたため。
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| 今後の研究の推進方策 |
CY心筋障害はカルシウムイオン調節の恒常性破綻で生じていることがわかったが、それがCYから代謝され生じたacroleinにより生じていることを今後の実験で明らかにしていく。その後、acrolein除去剤であるglutathioneや心筋のカルシウムイオン感受性を上げるカルシウム増感剤でCY心筋障害を予防できないかin vivoで検討していく。
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