| 研究課題/領域番号 |
20K08272
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立循環器病研究センター |
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研究代表者 |
岩朝 徹 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 医師 (80712843)
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| 研究分担者 |
渡邉 裕介 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (20562333)
中川 修 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (40283593)
浦崎 明宏 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (40550083)
黒嵜 健一 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 部長 (40561460)
石川 泰輔 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, オープンイノベーションセンター, 客員研究員 (60708692)
白石 公 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 客員研究員 (80295659)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 遺伝性出血性末梢血管拡張症 / ACVRL1 / ALK1 / BMP9 / Smad |
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| 研究成果の概要 |
遺伝性出血性末梢血管拡張症はALK1(ACVRL1)蛋白による細胞内シグナル伝達に障害が起きることが主因である。ACVRL1のミスセンス変異は数多く報告されているが、in silico解析での病原性推定が多く、米国遺伝学会の推奨する基礎実験での蛋白機能障害の証明がされていないものは多い。今回近年同定されたACVRL1ミスセンス変異について、ACVRL1のシグナルに機能異常が生じるかを検討した。結果、多くのバリアントは機能の低下が確認でき、一部はin silicoの推定より正確に病原性を評価した。一部のバリアントでは機能低下が確認できす、両者の組み合わせが正確な病原性判定に必要と考えられた。
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| 自由記述の分野 |
小児科学
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ACVRL1遺伝子変異の病原性を正確に推定・判定することは、遺伝性出血性末梢血管拡張症の診断には極めて重要であり、これをin silicoでの予測のみではなく実験を組み合わせることでより正確に判別することが可能となる。特にACVRL1の細胞外ドメインのミスセンス変異は細胞実験の方が機能低下を明瞭に示した。
また一部のバリアントは臨床的には病原性があると考えられても、今回実施したBMP9による刺激でのSmad依存転写活性の低下が確認できず、エクソン内の変異であってもスプライス変異になっている、Smad転写活性以外の経路の問題などこれまで明らかでは無かった機序の存在が推定された。
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