allograftマウスモデルによる肝細胞癌の癌免疫逃避機構の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08276
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 千葉 哲博 千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (00381583)
• 研究分担者: 金山 健剛 千葉大学, 医学部附属病院, 医員 (20835102)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 腫瘍微小環境

研究実績の概要

ポリコームタンパクEZH2の肝癌微小環境に与える影響を詳細に検証するため、in vivo マウスモデルを用いた実験系を行った。
非肥満性糖尿病／重症複合免疫不全マウスを用いたマウス肝癌細胞皮下移植モデルでは、EZH2阻害剤（UNC1999）が著明に腫瘍増大を抑制するのに対して、同種異所性移植モデル（Hepa1-6細胞を皮下移植したC57BL/6マウス、H22細胞を皮下移植したBalb/cマウス）では、EZH2阻害剤の効果が減じることを示した。
コラゲナーゼ分離後の腫瘍構成細胞のフローサイトメトリー解析の結果、EZH2阻害剤投与により骨髄由来抑制細胞（MDSC）の数が有意に増加していることを見いだした。Gr-1中和抗体の併用投与は、MDSCの減少及びCD8+T細胞数の増加を来たし、抗腫瘍効果を回復させることが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Miglustat, a glucosylceramide synthase inhibitor, mitigates liver fibrosis through TGF-β/Smad pathway suppression in hepatic stellate cells. (2023)
  • 著者名/発表者名: Iwanaga T, Chiba T, Nakamura M, Kaneko T, Ao J, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 642 ページ: 192-200
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.12.025.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful Identification of a Novel Therapeutic Compound for Hepatocellular Carcinoma Through Screening of ADAM9 Inhibitors. (2023)
  • 著者名/発表者名: Ogawa K, Chiba T, Nakamura M, Arai J, Zhang J, et al.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 43 ページ: 1043-1052
  • DOI: 10.21873/anticanres.16249
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alteration of the tumor microenvironment by pharmacological inhibition of EZH2 in hepatocellular carcinoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: Qiang N, Ao J, Nakamura M, Chiba T, Kusakabe Y, Kaneko T, Kurosugi A, Kogure T, Ma Y, Zhang J, Ogawa K, Kan M, Iwanaga T, Sakuma T, Kanayama K, Kanzaki H, Kojima R, Nakagawa R, Kondo T, Nakamoto S, Muroyama R, Kato J, Mimura N, Ma A, Jin J, Kato N.
  • 雑誌名: Int Immunopharmacol. 巻: 118 ページ: 110068
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2023.110068.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of Atezolizumab plus Bevacizumab in Patients with Hepatocellular Carcinoma Harboring CTNNB1 Mutation in Early Clinical Experience. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ogawa K, Kanzaki H, Chiba T, Ao J, Qiang N, et al.
  • 雑誌名: J Cancer 巻: 13 ページ: 2656-2661
  • DOI: 10.7150/jca.71494
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The RNA-Binding Protein ELAVL1 Regulates Hepatitis B Virus Replication and Growth of Hepatocellular Carcinoma Cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kanzaki H, Chiba T, Kaneko T, Ao J, Kan M, Muroyama R, Nakamoto S, Kanda T, Maruyama H, Kato J, Zen Y, Kotani A, Sekiba K, Otsuka M, Ohtsuka M, Kato N.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 23 ページ: 7878
  • DOI: 10.3390/ijms23147878
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A diet-induced murine model for non-alcoholic fatty liver disease with obesity and insulin resistance that rapidly develops steatohepatitis and fibrosis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakuma T, Nakamura M, Chiba T, Iwanaga T, Kan M, Kojima R, Ao J, Ma Y, Unozawa H, Fujita N, Kanayama K, Kanzaki H, Koroki K, Kobayashi K, Nakagawa R, Kanogawa N, Kiyono S, Kondo T, Saito T, Ogasawara S, Nakamoto S, Muroyama R, Kato J, Kishimoto T, Kato N.
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: 102 ページ: 1150-1157
  • DOI: 10.1038/s41374-022-00807-6.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bile proteome analysis by high-precision mass spectrometry to examine novel biomarkers of primary sclerosing cholangitis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kan M, Chiba T, Konno R, Kouchi Y, Mishima T, Kawashima Y, Kishimoto T, Ohtsuka M, Ohara O, Kato N.
  • 雑誌名: J Hepatobiliary Pancreat Sci. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1002/jhbp.1299
  • 査読あり
• [学会発表] 高精度質量分析を用いた胆汁プロテオーム解析による原発性硬化性胆管炎の病態解明の 試み (2022)
  • 著者名/発表者名: 菅元康、千葉哲博、加藤直也
  • 学会等名: 第108回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 肝細胞癌におけるCTNNB1遺伝子変異とアテゾリズマブ/ベバシズマブ併用療法の初期治療効果と末梢血CCL5濃度に関する検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小川慶太、千葉哲博、加藤直也
  • 学会等名: 第59回日本消化器免疫学会総会