| 研究課題/領域番号 |
20K08300
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
濱田 晋 東北大学, 大学病院, 助教 (20451560)
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| 研究分担者 |
正宗 淳 東北大学, 医学系研究科, 教授 (90312579)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 酸化ストレス |
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| 研究実績の概要 |
本年度はKeap1欠損により恒常的にNrf2活性化を来した膵癌細胞株において、Keap1・Nrf2欠損膵癌細胞とで発現変動遺伝子の比較を行った。その結果、Nrf2の恒常的活性化により多数のSLCファミリー遺伝子の発現増加を認めたが、glutaminase自体の発現増加や、Nrf2標的遺伝子であるグルタミン・システイン交換輸送体をコードするSLC7A11遺伝子の発現増加は認められなかった。同様の変化を有する膵星細胞株樹立のため、野生型マウス膵星細胞株を用いてKeap1ノックダウン細胞株の樹立に着手した。Nrf2活性化剤による誘導・阻害剤による発現抑制がみられるかも検討する。
酸化ストレス応答改変マウスに加えて、膵癌進展に寄与する膵内の炎症に着目し、複数の膵炎原因遺伝子改変マウスを利用することとした。既報にて進行性の膵萎縮を来すとされているSpink1ノックアウトマウスを参考に、膵特異的なSpink1ノックアウト付加KPCマウスへNrf2ノックアウトを付加したマウスの作成に着手した。予備実験として作成したSpink1コンディショナルノックアウトマウスでは、生後90日の段階で腺房細胞の脱落と線維化がみられることを確認している。Spink1ノックアウトにより起こる膵腺房細胞の脱落に際し、Nrf2活性化または阻害が影響を与えるか検証予定である。Nrf2活性化剤としてはCDDO-IM、阻害剤としてはhalofuginoneを使用し、Spink1ノックアウト付加KPCマウスへの投与も行いその効果を明らかにする。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
膵癌細胞株におけるアミノ酸代謝変化の責任分子候補の同定が進んでおり、おおむね順調に進展している。
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| 今後の研究の推進方策 |
新たな遺伝子改変マウスの利用により、アミノ酸代謝変化に寄与する上流の制御因子の同定を目指す。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
本年度はアレイデータの解析を中心に進めたため、未使用額が生じた。次年度は動物実験・細胞実験の増加が見込まれ、未使用額と併せて使用予定である。
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