NK細胞サブセットによるクローン病新規治療標的の抽出

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08304
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 藤井 俊光 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (30547451)
• 研究分担者: 永石 宇司 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座准教授 (60447464)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 免疫 / 腸管免疫 / 消化器病学 / 炎症性腸疾患

研究実績の概要

本研究は申請者らがこれまで見出してきた「NK細胞による病原性エフェクターT細胞の調節機構」という独自の概念や知見を基盤として、NK細胞サブセットによる細胞傷害活性を応用した新規治療法開発の可能性について追及している。その結果、本研究では当該研究期間に以下のような成果が得られた。
１）野生型マウス (WT)の脾臓から単離したnaive T細胞をRag欠損マウスに移入してeffecter T細胞を誘導し、これらを既に樹立したT細胞応答性のNK細胞クローンとex vivoで共培養したところ、実際にこれらのクローンがeffecter T細胞を抑制することが確認された。２）その上で、樹立したT細胞応答性のNK細胞クローンの機能を解析したところ、サイトカイン産生能はあまり活性化されていない一方、細胞溶解能や細胞死誘導能は上昇ししており、これによってeffecter T細胞が抑制されていることが示唆された。３）樹立した上記のNK細胞クローンに対しウイルスベクターによる不死化を試みたが、やはり継代は困難であった。しかし特異的リガンドによる刺激によって細胞は増殖し、継代することも可能となった。
これらの研究成果は、生理的条件下における上記NK細胞クローンの免疫学的解析が可能であること、そしてT細胞に影響を与えるNK細胞サブセットの免疫学的機能を通じ、クローン病の新規治療標的分子の抽出が可能であることを示唆している。さらに現在、これらの細胞を用いた生化学的解析や機能的解析を進めている。また実験IBDモデルを用いて、これらの細胞による新規細胞治療の技術開発に向けて、その条件検討を現在準備中である。

研究成果

• [国際共同研究] Brigham and Women's Hospital/Harvard Medical School(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Brigham and Women's Hospital/Harvard Medical School
• [国際共同研究] University of British Columbia(カナダ)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: University of British Columbia
• [雑誌論文] Apelin expression is downregulated in T cells in a murine model of chronic colitis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamada D, Kojima Y, Hosoya A, Suzuki M, Watabe T, Inoue T, Tsugawa N, Asakawa T, Yonemoto Y, Onizawa M, Nemoto Y, Oshima S, Shimonaka M, Kuba K, Ishida J, Fukamizu A, Penninger JM, Watanabe M, Okamoto R, Nagaishi T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 647 ページ: 72-79
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.01.068.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A case of venous stasis colitis possibly caused by eplerenone (2023)
  • 著者名/発表者名: Eiko Saito, Kazuo Ohtsuka, Ami Kawamoto, Toshimitsu Fujii, Kento Takenaka, Shuji Hibiya, Hiromichi Shimizu, Masakazu Nagahori, Shohei Tomii, Ryuichi Okamoto
  • 雑誌名: Clin J Gastroenterol. 巻: 16 ページ: 69-72
  • DOI: 10.1007/s12328-022-01722-5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Zranb1-mutant mice display abnormal colonic mucus production and exacerbation of DSS-induced colitis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tamura A, Ito G, Matsuda H, Nibe-Shirakihara Y, Hiraoka Y, Kitagawa S, Hiraguri Y, Nagata S, Aonuma E, Otsubo K, Nemoto Y, Nagaishi T, Watanabe M, Okamoto R, Oshima S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 628 ページ: 147-154
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.08.046.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic Background of Mesalamine-induced Fever and Diarrhea in Japanese Patients with Inflammatory Bowel Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Kaoru Suzuki , Yoichi Kakuta , Takeo Naito, Tetsuya Takagawa, Hiroyuki Hanai, Hiroshi Araki, Yu Sasaki, Hirotake Sakuraba, Makoto Sasaki, Tadakazu Hisamatsu, Satoshi Motoya, Takayuki Matsumoto, Motoyuki Onodera, Yoh Ishiguro, Hiroshi Nakase, Akira Andoh, Sakiko Hiraoka, Masaru Shinozaki, Toshimitsu Fujii, et al.
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis . 巻: 28 ページ: 21-31
  • DOI: 10.1093/ibd/izab004.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deep neural network for video colonoscopy of ulcerative colitis: a cross-sectional study (2022)
  • 著者名/発表者名: Kento Takenaka, Toshimitsu Fujii, Ami Kawamoto, Kohei Suzuki, Hiromichi Shimizu, Chiaki Maeyashiki, Osamu Yamaji, Maiko Motobayashi, Akira Igarashi, Ryoichi Hanazawa, Shuji Hibiya, Masakazu Nagahori , Eiko Saito, Ryuichi Okamoto, Kazuo Ohtsuka, Mamoru Watanabe
  • 雑誌名: Lancet Gastroenterol Hepatol. 巻: 7 ページ: 230-237
  • DOI: 10.1016/S2468-1253(21)00372-1.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum Levels of Infliximab Biosimilar in a Child Delivered From a Mother Treated for Ulcerative Colitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Ami Kawamoto, Toshimitsu Fujii, Ryuji Mitani, Yasuhiro Suzuki, Tsunehito Yauchi, Ryuichi Okamoto
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis. 巻: 28 ページ: 1298-1299
  • DOI: 10.1093/ibd/izac111.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characteristics of adult patients newly diagnosed with Crohn's disease: interim analysis of the nation-wide inception cohort registry study of patients with Crohn's disease in Japan (iCREST-CD) (2022)
  • 著者名/発表者名: Katsuyoshi Matsuoka, Toshimitsu Fujii, Ryuichi Okamoto, Akihiro Yamada, Reiko Kunisaki, Minoru Matsuura, Kenji Watanabe, Hisashi Shiga, Noritaka Takatsu, Shigeki Bamba, Tadakazu Hisamatsu, et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 57 ページ: 867-878
  • DOI: 10.1007/s00535-022-01907-2.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mucosal healing of small intestinal stricture is associated with improved prognosis post-dilation in Crohn's disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Shuji Hibiya, Kazuo Ohtsuka, Kento Takenaka, Ami Kawamoto, Yusuke Matsuyama, Yumi Udagawa, Maiko Motobayashi, Hiromichi Shimizu, Toshimitsu Fujii, Eiko Saito, Masakazu Nagahori, Ryuichi Okamoto, Mamoru Watanabe
  • 雑誌名: BMC Gastroenterol. 巻: 22 ページ: 218
  • DOI: 10.1186/s12876-022-02300-2.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Motility Mapping Quantification Using the Classical Optical Flow Algorithm for Small Bowel Crohn's Disease: Comparison with Balloon-assisted Enteroscopy Findings (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshio Kitazume, Kento Takenaka, Kazuo Ohtsuka, Yasuo Ozawa, Koichiro Kimura, Ryosuke Watanabe, Junichi Tsuchiya, Toshimitsu Fujii, Masakazu Nagahori, Mamoru Watanabe, Ukihide Tateishi
  • 雑誌名: Magn Reson Med Sci. 巻: - ページ: 2021-0037
  • DOI: 10.2463/mrms.mp.2021-0037.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hemorrhagic gastric ulcer in a patient with Behcet's disease successfully treated with infliximab (2022)
  • 著者名/発表者名: Shun Fujiwara, Ami Kawamoto, Maiko Motobayashi, Shuji Hibiya, Kento Takenaka, Hiromichi Shimizu, Eiko Saito, Toshimitsu Fujii, Masakazu Nagahori, Daisuke Kawata, Natsuka Umezawa, Tadashi Hosoya, Shinsuke Yasuda, Kazuo Ohtsuka, Ryuichi Okamoto
  • 雑誌名: DEN Open. 巻: 3 ページ: e196.
  • DOI: 10.1002/deo2.196.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transmural remission characterized by high biologic concentrations demonstrates better prognosis in Crohn's disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Kento Takenaka, Ami Kawamoto, Yoshio Kitazume, Toshimitsu Fujii, Yumi Udagawa, Hiromichi Shimizu, Shuji Hibiya, Masakazu Nagahori, Kazuo Ohtsuka, Mamoru Watanabe, Ryuichi Okamoto
  • 雑誌名: J Crohns Colitis. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjac185.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum Leucine-Rich α2 Glycoprotein: A Novel Biomarker for Transmural Inflammation in Crohn's Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Kento Takenaka, Yoshio Kitazume, Ami Kawamoto, Toshimitsu Fujii, Yumi Udagawa, Ryosuke Wanatabe, Hiromichi Shimizu, Shuji Hibiya, Masakazu Nagahori, Kazuo Ohtsuka, Hiroyuki Sato, Akihiro Hirakawa, Mamoru Watanabe, Ryuichi Okamoto
  • 雑誌名: Am J Gastroenterol. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.14309/ajg.0000000000002127.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 直腸リンパ濾胞過形成様病変から潰瘍性大腸炎の典型像へ進展した1例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 11．大久保 栄高, 藤田 美貴子, 久礼 里江, 藤井 俊光, 冨井 翔平, 根木 真理子, 入江 宏, 畑 啓介.
  • 雑誌名: Gastroenterological Endoscopy. 巻: 64 ページ: 262-269
  • 査読あり
• [雑誌論文] 最新のIBD病勢モニタリング 画像検査(CT、MRI、腸管超音波、小腸造影)の活用法. (2022)
  • 著者名/発表者名: 1.藤井 俊光, 岡本 隆一
  • 雑誌名: IBD Research. 巻: 16 ページ: 90-96
• [雑誌論文] 炎症性腸疾患治療における外科と内科の接点 重症潰瘍性大腸炎に対する治療. (2022)
  • 著者名/発表者名: 河本 亜美, 藤井 俊光, 岡本 隆一
  • 雑誌名: 外科 巻: 84 ページ: 1054-1059
• [学会発表] Corticosteroid discontinuation and clinical outcomes in patients with moderately to severely active Crohn's disease treated with upadacitinib. (2023)
  • 著者名/発表者名: M.C. Dubinsky, G. D’Haens, O. Dewit, P. Juillerat, R. Panaccione, T. Fujii, A.P. Lacerda, E. Dubcenco S. Anyanwu, C. Doshi, M. Mallick, A. Garrison, J. Liu, E.V. Loftus Jr.
  • 学会等名: 18th Congress of ECCO.
  • 国際学会
• [学会発表] Selective IgA deficiency induces spontaneous inflammation in the ileum. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagaishi T, Yamada D, Inoue T, Blumberg RS, Okamoto R, Adachi T.
  • 学会等名: The 51st Annual meeting of Japanese Society of Immunology.
  • 国際学会
• [学会発表] 選択的IgA欠損によって誘発される回腸特異的な免疫異常. (2022)
  • 著者名/発表者名: 永石宇司, 山田大貴, 渡部太郎, 渡辺守, 岡本隆一, 安達貴弘.
  • 学会等名: 第59回 日本消化器免疫学会
• [学会発表] Spontaneous inflammation specifically in the ileum is induced by selective IgA deficiency. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagaishi T, Yamada D, Adachi T, Watanabe M, Okamoto R, Blumberg RS.
  • 学会等名: Annual meeting of American Gastroenterology Association, Digestive Disease Week
  • 国際学会
• [学会発表] Patients with moderate to severe Crohn’s Disease with and without prior biologic failure demonstrate improved endoscopic outcomes with risankizumab: Results from phase 3 induction and maintenance trials. (2022)
  • 著者名/発表者名: 10.Ferrante, M.;Cao, Q.;Fujii, T.;Rausch, A.;Neimark, E.;Song, A.;Wallace, K.;Kligys, K.;Zhou, Q.;Kalabic, J.;Feagan, B.G.
  • 学会等名: 17th Congress of ECCO
  • 国際学会
• [学会発表] IMPACT OF INFLAMMATORY BURDEN ON EFFICACY OF UPADACITINIB MAINTENANCE THERAPY IN ULCERATIVE COLITIS: RESULTS FROM THE PHASE 3 U-ACHIEVE STUDY. (2022)
  • 著者名/発表者名: B. Feagan, J.-F. Colombel, J. Torres, T. Fujii, W. Zhou, X. Yao, Y. Sanchez Gonzalez, D. Ilo, X. Roblin.
  • 学会等名: UEGW2022
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical and Endoscopic Improvements with Risankizumab Induction and Maintenance Dosing Versus Placebo are Observed Irrespective of Number of Prior Failed Biologics. (2022)
  • 著者名/発表者名: Marc Ferrante, Laurent Peyrin-Biroulet, Axel Dignass, David T. Rubin, Silvio Danese, Geert D'Haens, Kristina Kligys, Sofie Berg, Jasmina Kalabic, Javier Zambrano, Yafei Zhang, Toshimitsu Fujii, and Remo Panaccione.
  • 学会等名: American College of Gastroenterology Annual Scientific Meeting. 2022
  • 国際学会
• [学会発表] 生物学的製剤無効歴の有無を問わず中等症から重症のクローン病患者においてリサンキズマブによる内視鏡的評価項目の改善が示された：第3相寛解導入・維持試験の結果. (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤井 俊光, Marc Ferrante, Qian Cao, Astrid Rausch, Ezequiel Neimark, Alexandra Song5, Kori Wallace, Kristina Kligys, Qing Zhou, Jasmina Kalabic, Brian Feagan.
  • 学会等名: 日本消化器病学会週間JDDW2022
• [学会発表] Infliximab failure難治性潰瘍性大腸炎の病態の後継治療への影響. (2022)
  • 著者名/発表者名: 齊藤詠子、藤井俊光、大塚和朗、岡本隆一
  • 学会等名: 日本消化器病学会週間JDDW2022
• [学会発表] 潰瘍性大腸炎直腸病変に対する局所製剤治療効果の比較検討. (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中将平, 藤井俊光, 中西裕之, 石堂舜, 稲田賢人, 桐野桜, 山下洸司, 延澤翼, 松本浩明, 早川優香, 掛川達矢, 樋口麻友, 高浦健太, 金子俊, 前屋舗千明, 玉城信治, 安井豊, 土谷薫, 黒崎雅之, 泉並木.
  • 学会等名: 日本消化器病学会週間JDDW2022
• [学会発表] 再燃寛解型潰瘍性大腸炎に対する最適な治療法の検討. (2022)
  • 著者名/発表者名: 前屋舖千明, 玉城信治, 石堂舜, 延澤翼, 松本浩明, 樋口麻友, 高浦健, 田中 将平, 安井豊, 藤井俊光, 土谷薫, 中西裕之, 黒崎雅之, 泉並木.
  • 学会等名: 日本消化器病学会週間JDDW2022
• [学会発表] IMID(免疫介在性炎症性疾患)におけるT2Tの共通点 炎症性腸疾患におけるタイトコントロールの重要性について. (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤井俊光
  • 学会等名: 第50回日本臨床免疫学会総会.
  • 招待講演
• [学会発表] 内科と外科でクローン病を診る クローン病診療における小腸病変の重要性とTreat to Target. (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤井俊光
  • 学会等名: 第77回日本大腸肛門病学会学術集会.
  • 招待講演
• [学会発表] 中等症から重症のクローン病患者に対するリサンキズマブ導入療法による内視鏡的寛解/改善 の効果：国際共同第3 相導入療法試験（ADVANCE）. (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤井俊光, 村越かおる, 大野浩太, 久松理一.
  • 学会等名: 第108回日本消化器内視鏡学会総会.
• [学会発表] 重症潰瘍性大腸炎に対する内科治療と広域内科外科連携の試み. (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤井俊光、藤原俊、岡本隆一.
  • 学会等名: 第59回日本腹部救急医学会総会.