高感度メチル化解析法による新たな肝癌診断スクリーニング検査の構築

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08332
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 山崎 隆弘 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (00304478)
• 研究分担者: 末廣 寛 山口大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (40290978) ; 高見 太郎 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (60511251) ; 佐伯 一成 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (60634756)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 肝細胞癌 / リキッドバイオプシー / SEPT9 / メチル化

研究実績の概要

近年ウイルス性肝癌が減少し非B非C肝癌（NBNC-HCC）が増加しており進行肝癌で発見される機会が増えている．それに対応したHCCサーベランスによる早期診断の構築は，HCC診療における新たな治療戦略の課題である．既存の腫瘍マーカーにAFPやDCPがあるが，N-HCCではAFPの陽性率が低く，DCPは薬剤の影響をうける問題点がある．そこで我々は，高感度で定量可能なメチル化SEPT9 (m-SEPT9)リキッドバイオプシー検査を開発し、トレーニングセット(136例肝癌)において肝癌の検査感度63.2%、早期肝癌の検査感度42%と報告している。本研究では、1)バリデーションセットによるm-SEPT9の再現性の検証および2)糖尿病患者におけるNBNC-HCCスクリーニングシステム構築の２つを掲げた。
1)令和3年度までに肝癌症例151例、慢性肝障害症例93例の検体を集積しており、随時メチル化SEPT9(m-SEPT9)測定を行っている。
2)現時点では発癌症例はなく、将来的な解析課題となる。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

バリデーションセットによるm-SEPT9の再現性としては、令和3年度までに肝癌症例151例、慢性肝障害症例93例の検体を集積しており、随時メチル化SEPT9(m-SEPT9)測定を行っている。さらに、糖尿病患者における非B非C肝癌(NBNC肝癌)スクリーニングシステム構築のため、FIB-4 index 2.5以上の糖尿病患者をリクルートし、肝画像検査およびm-SEPT9検査用の保存血清と腫瘍マーカー測定を6ヶ月ごとに行うことで、m-SEPT9検査の有用性を検証するprospective studyを行っているが、現時点では発癌症例はなく、将来的な解析課題となる。

今後の研究の推進方策

令和4年度、バリデーションセットすべての検体のm-SEPT9を測定し、統計学的に解析し、以前のトレーニングセットの結果の妥当性を検証する。

研究成果

• [雑誌論文] Skeletal Muscle Volume Is an Independent Predictor of Survival after Sorafenib Treatment Failure for Hepatocellular Carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Saeki Issei、Yamasaki Takahiro、Yamauchi Yurika、Takami Taro、Kawaoka Tomokazu、Uchikawa Shinsuke、Hiramatsu Akira、Aikata Hiroshi、Kawano Reo、Kobayashi Kazufumi、Kondo Takayuki、Ogasawara Sadahisa、Chiba Tetsuhiro、Chayama Kazuaki、Kato Naoya、Sakaida Isao
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 ページ: 2247～2247
  • DOI: 10.3390/cancers13092247
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of Relationships between Immune Checkpoint and Methylase Gene Polymorphisms and Outcomes after Unrelated Bone Marrow Transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Hidekazu、Okayama Naoko、Yamaguchi Natsu、Nomura Moe、Miyahara Yuta、Mahbub MH、Hase Ryosuke、Morishima Yasuo、Suehiro Yutaka、Yamasaki Takahiro、Tamada Koji、Takahashi Satoshi、Tojo Arinobu、Tanabe Tsuyoshi
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 ページ: 2752～2752
  • DOI: 10.3390/cancers13112752
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exploration and time-serial validation of logistic regression models composed of multiple laboratory tests for early detection of HCV-associated hepatocellular carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Toshihiko、Ichihara Kiyoshi、Goda Shuhei、Hidaka Isao、Yamasaki Takahiro、Ishida Haku
  • 雑誌名: Clinica Chimica Acta 巻: 521 ページ: 137～143
  • DOI: 10.1016/j.cca.2021.06.022
• [雑誌論文] 臨床検査技師を含む多職種連携による院内肝炎ウイルス検査陽性者受診勧奨の取り組み (2021)
  • 著者名/発表者名: 日高勲 , 大野高嗣 , 藤永亜季 , 増井美由紀 , 久永拓郎 , 佐伯一成 , 松本俊彦 , 丸本芳雄 , 石川剛 , 高見太郎 , 川野伶緒 , 山﨑隆弘 , 坂井田功
  • 雑誌名: 肝臓 巻: 62 ページ: 448-455
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 高感度DNAメチル化解析技術を用いたリキッドバイオプシーによる肝細胞癌スクリーニング : メチル化SSTとメチル化SEPT9の診断性能比較 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 綾乃 、末廣 寛 、星田 朋美 、佐伯 一成 、山内（厚東） 由里佳 、松本 俊彦 、高見 太郎 、坂井田 功 、 山﨑 隆弘
  • 雑誌名: 山口医学 巻: 70 ページ: 89-98
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 予後向上を目指した膵癌診療 CA19-9と血清メチル化RUNX3の併用による早期膵癌診断の可能性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤本 祐子 , 末廣 寛 , 山崎 隆弘
  • 学会等名: 第107回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 骨格筋量はSorafenib不応後の肝癌予後延長に重要な役割を担っている (2021)
  • 著者名/発表者名: 山崎 隆弘, 相方 浩, 加藤 直也
  • 学会等名: 第57回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 臨床検査技師を含む多職種連携による院内肝炎ウイルス陽性者受診勧奨の取り組み (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤永 亜季, 日高 勲, 大野 高嗣, 増井 美由紀, 山崎 隆弘, 坂井田 功
  • 学会等名: 第57回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 肝予備能による進行肝癌の治療戦略 (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐伯一成、田邉規和、高見太郎、山﨑隆弘、坂井田 功
  • 学会等名: 第115回日本消化器病学会中国支部例会
• [学会発表] 進行肝癌の治療ー過去・現在・未来 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山﨑隆弘
  • 学会等名: 日本消化器病学会中国支部 第33回教育講演会
• [学会発表] 肝癌分子標的治療薬に対するメチル化SEPT9によるリキッドバイオプシー検査の予後予測マーカーとしての可能性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐伯 一成, 山崎 隆弘, 高見太郎
  • 学会等名: 第44回日本肝臓学会西部会
• [学会発表] 肝細胞癌に対する3次治療以上の逐次治療可能予測因子 (2021)
  • 著者名/発表者名: 田邉 規和, 佐伯 一成, 川本 大樹, 山内 由里佳, 西村 達朗, 大野 高嗣, 石川 剛, 山崎 隆弘, 高見 太郎
  • 学会等名: 第44回日本肝臓学会西部会
• [学会発表] SorafenibおよびLenvatinib治療中の骨格筋量の変化 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山内 由里佳, 佐伯 一成, 川本 大樹, 西村 達朗, 田邉 規和, 大野 高嗣, 石川 剛, 山崎 隆弘, 高見 太郎
  • 学会等名: 第44回日本肝臓学会西部会
• [学会発表] 肝非実質細胞の細胞間相互作用に関連する抗線維化核酸治療薬の開発に向けた検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松本 俊彦, 山崎 隆弘, 高見 太郎
  • 学会等名: 第44回日本肝臓学会西部会
• [学会発表] 高感度DNAメチル化解析技術を用いたリキッドバイオプシーによる肝細胞癌スクリーニング メチル化SSTとメチル化SEPT9の診断性能比較 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山崎 綾乃, 末廣 寛, 星田 朋美, 佐伯 一成, 山内 由里佳, 松本 俊彦, 高見 太郎, 坂井田 功, 山崎 隆弘
  • 学会等名: 第127回山口大学医学会学術講演会
• [学会発表] 山口大学医学部附属病院におけるSARS-CoV-2核酸検出検査の運用状況 (2021)
  • 著者名/発表者名: 児玉 雅季, 國宗 勇希, 岡山 直子, 中原 由紀子, 森重 彰博, 佐々井 麻衣, 西岡 光昭, 末廣 寛, 山崎 隆弘
  • 学会等名: 第127回山口大学医学会学術講演会
• [学会発表] Fusobacterium nucleatumに対する深紫外LED光の殺菌効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 福田 総一郎, 窪田 直人, 藤井 智大, 大津山 賢一郎, 常岡 英弘, 野島 順三, 末廣 寛, 山崎 隆弘, 西川 潤
  • 学会等名: 第127回山口大学医学会学術講演会
• [学会発表] SARS-CoV-2核酸定量を可能とする外部コントロール用plasmid DNAの開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 國宗 勇希, 児玉 雅季, 中原 由紀子, 岡山 直子, 森重 彰博, 佐々井 麻衣, 西岡 光昭, 末廣 寛, 山崎 隆弘
  • 学会等名: 第68回日本臨床検査医学会学術集会
• [学会発表] 臨床検査によるHCV関連肝癌診断の最適ロジスティックモデルと遡り期間における臨床的有用性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小林 利彦, 市原 清志, 山崎 隆弘, 石田 博
  • 学会等名: 第68回日本臨床検査医学会学術集会
• [学会発表] 肝細胞癌に対するレンバチニブ治療におけるRECIST:SD細分化による後治療切り替えタイミングの検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 田邉規和、佐伯一成、山内由里佳、松田崇史、日高勲、石川剛、高見太郎、山﨑隆弘、坂井田功
  • 学会等名: 第57回日本肝癌研究会
• [学会発表] 肝細胞癌に対するSorafenibとLenvatinib治療中の骨格筋量の変化の違い (2021)
  • 著者名/発表者名: 山内由里佳、佐伯一成、佐々木嶺、田邉規和、大野高嗣、松田崇史、日高勲、石川剛、高見太郎、山﨑隆弘、坂井田 功、
  • 学会等名: 第56回日本肝癌研究会
• [学会発表] メチル化SEPT9定量は肝癌分子標的薬において予後予測バイオマーカーとなる可能性がある (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐伯一成、山﨑隆弘、末廣寛、山内由里佳、田邉規和、松田崇史、日高勲、石川剛、高見太郎、坂井田功
  • 学会等名: 第56回日本肝癌研究会
• [学会発表] Lenvatinib治療は、Sorafenib治療よりChild-Pugh A・mALBI2bの進行肝癌症例の肝機能を悪化させる (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐伯一成、山内由里佳、田邉規和、大野高嗣、石川剛、高見太郎、山﨑隆弘、坂井田功
  • 学会等名: 第24回日本肝がん分子標的治療研究会
• [学会発表] 分子標的治療薬投与中の骨格筋量変化ーSorafenibとlenvatinibの比較ー (2021)
  • 著者名/発表者名: 山内由里佳、佐伯一成、田邉規和、大野高嗣、石川剛、高見太郎、山﨑隆弘、坂井田功
  • 学会等名: 第24回日本肝がん分子標的治療研究会
• [学会発表] Potential application of a liquid biopsy based on sensitive methylated SEPT9 for a prognostic marker in hepatocellular carcinoma patients treated with molecular targeted agent (2021)
  • 著者名/発表者名: Issei Saeki, Yurika Yamauchi, Yutaka Suehiro, Mototsugu Shimokawa, Hiroaki Nagano, Takahiro Yamasaki, Taro Takami
  • 学会等名: AASLD2021:The Liver Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of skeletal muscle changes during sorafenib or lenvatinib therapy for hepatocellular carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Yurika Yamauchi, Issei Saeki, Takahiro Yamasaki, Norikazu Tanabe, Taro Takami
  • 学会等名: JSH International Liver Conference 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Liquid biopsy based on sensitive methylated SEPT9 as a prognostic marker in hepatocellular carcinoma patients treated with molecular targeted agents (2021)
  • 著者名/発表者名: Issei Saeki, Yurika Yamauchi, Yutaka Suehiro, Hiroaki Nagano, Mototsugu Shimokawa, Taro Takami, Takahiro Yamasaki
  • 学会等名: JSH International Liver Conference 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Impact of skeletal muscle volume in patients with intermediate-stage hepatocellular carcinoma (HCC) receiving sorafenib: A comparison with advanced HCC patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Issei Saeki , Takahiro Yamasaki, Yurika Yamauchi, Tomokazu Kawaoka, Shinsuke Uchikawa, Akira Hiramatsu, Hiroshi Aikata, Kazufumi Kobayashi, Takayuki Kondo 4, Sadahisa Ogasawara, Tetsuhiro Chiba, Kazuaki Chayama, Naoya Kato, Isao Sakaida, Taro Takami
  • 学会等名: APASL Oncology 2021
  • 国際学会
• [備考] 肝細胞がんに対する新たなリキッドバイオプシー検査を開発
  • URL: http://www.med.yamaguchi-u.ac.jp/news/news/post_333.html