消化管ホルモン受容体活性化機構と相互連関

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08333
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 松浦 文三 愛媛大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (80284420)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: モチリン受容体 / GRK / b-arrestin / トランスジェニックマウス / 相互連関

研究実績の概要

生活習慣病や化学療法などに伴う消化管運動機能異常は重要な臨床課題の一つであり，モチリン受容体(MLNR)やグレリン受容体(GHSR)作動性物質の開発およびその臨床応用が切望されている。申請者は，2000年からMLNR，GHSRにおけるリガンド結合の分子機構の解析とin vivoにおける両受容体の生理機能の解析を継続して研究している。本研究課題は，受容体活性化機構，脱感作機構を解明するとともに，MLNRトランスジェニック(TG)マウスを用いて，生活習慣病や各種薬剤，ストレス病態などにおける中枢と消化管，肝胆膵の臓器連関，消化管ホルモン相互の連関の解明と適切な治療法を確立することを目的としている。
2021年度は，(1) MLNRの脱感作機構に関して，これまでの研究でGRK2，b-arrestinが関与していることが示唆されたため，過剰発現系としてMLNR発現CHO細胞へ両分子の遺伝子導入を用い，また抑制系としてMLNR発現CHO細胞へ両分子のsiRNAの導入を用い，細胞内Ca反応で確定した。(2) MLNR発現CHO細胞，およびMLNR含有膜分画にリガンド結合後，[35S]- GTPγSを用いて，モチリン受容体のG蛋白活性化機構を測定し，この反応が細胞内Ca反応と相関することを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

2021年度の研究課題のうち，(1) MLNR脱感作機構の解析，(2) MLNRの活性化としてのG蛋白活性化機構の解析，は予定通りに進展した。(3) 無細胞蛋白合成系を用いて作成したMLNR，Gαqを用いたリガンド結合能，リガンド刺激によるCa反応の再現，はやや遅延している。

今後の研究の推進方策

2022年度は，本研究課題の最終年度であることから，
(1) MLNRの脱感作機構の解析結果の論文作成を行う。
(2) 無細胞蛋白合成系を用いて作成したMLNR，Gαqを用いて，リガンド刺激による立体構造の変化を明らかにする。
(3) MLNR-TGマウスを用い，ML，EMあるいはその他のマクロライドを慢性投与し，in vivoでの胃排泄，消化管運動における脱感作機構を明らかにする。

研究成果

• [国際共同研究] Mayo Clinic Arizona(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Mayo Clinic Arizona
• [雑誌論文] Relationship between body composition and the histology of non-alcoholic fatty liver disease: a cross-sectional study. (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyake T, Miyazaki M, Yoshida O, Kanzaki S, Nakaguchi H, Nakamura Y, Watanabe T, Yamamoto Y, Koizumi Y, Tokumoto Y, Hirooka M, Furukawa S, Takeshita E, Kumagi T, Ikeda Y, Abe M, Toshimitsu K, Matsuura B, Hiasa Y
  • 雑誌名: BMC Gastroenterol 巻: 21 ページ: 170
  • DOI: 10.1186/s12876-021-01748-y.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Non-alcoholic fatty liver disease is a risk factor for glucose intolerance onset in men regardless of alanine aminotransferase status. (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyake T, Matsuura B, Furukawa S, Yoshida O, Hirooka M, Kumagi T, Ishihara T, Kanzaki S, Nakaguchi H, Miyazaki M, Nakamura Y, Yamamoto Y, Koizumi Y, Tokumoto Y, Takeshita E, Ikeda Y, Abe M, Kitai K, Hiasa Y
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 12 ページ: 1890-1898
  • DOI: 10.1111/jdi.13548.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Education and household income and carotid intima-media thickness in Japan: baseline data from the Aidai Cohort Study in Yawatahama, Uchiko, Seiyo, and Ainan. (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyake Y, Tanaka K, Senba H, Hasebe Y, Miyata T, Higaki T, Kimura E, Matsuura B, Kawamoto R
  • 雑誌名: Environ Health Prev Med 巻: 26 ページ: 88
  • DOI: 10.1186/s12199-021-01011-6.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Higher number of teeth is associated with decreased prevalence of hearing impairment in Japan. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Okada M, Kato H, Utsunomiya H, Senba H, Takagi D, Teraoka M, Yamada H, Matsuura B, Hato N, Miyake Y
  • 雑誌名: Arch Gerontol Geriatr 巻: 97 ページ: 104502
  • DOI: 10.1016/j.archger.2021.104502.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The mechanism of increased intestinal palmitic acid absorption and its impact on hepatic stellate cell activation in nonalcoholic steatohepatitis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hanayama M, Yamamoto Y, Utsunomiya H, Yoshida O, Liu S, Mogi M, Matsuura B, Takeshita E, Ikeda Y, Hiasa Y
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 11 ページ: 13380
  • DOI: 10.1038/s41598-021-92790-z.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tricks and traps of ICG endoscopy for effectively applying endoscopic transsphenoidal surgery to pituitary adenoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Inoue A, Kohno S, Ohnishi T, Nishida N, Suehiro S, Nakamura Y, Matsumoto S, Nishikawa M, Ozaki S, Shigekawa S, Watanabe H, Senba H, Nakaguchi H, Taniwaki M, Matsuura B, Kitazawa R, Kunieda T
  • 雑誌名: Neurosurg Rev 巻: 44 ページ: 2133-2143
  • DOI: 10.1007/s10143-020-01382-4.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] アルカリフォスファターゼ(ALP) (2021)
  • 著者名/発表者名: 松浦文三
  • 雑誌名: Medical Practice 巻: 38 ページ: 473
• [雑誌論文] 血中ACTH値，コルチゾール値の読み方 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松浦文三
  • 雑誌名: Medical Practice 巻: 38 ページ: 799
• [学会発表] Outcome of intensive treatment for obesity at our hospital (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsuura B, Senba H, Kanzaki S, Nakaguchi H, Miyazaki M, Watanabe K, Miyake T, Furukawa S, Hiasa Y
  • 学会等名: 23rd European Congress of Endocrinology
  • 国際学会
• [学会発表] Outcome of intensive treatment for obesity at our hospital (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsuura B, Senba H, Nakaguchi H, Miyazaki M, Watanabe K, Miyake T, Furukawa S, Hiasa Y
  • 学会等名: UEG Week 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Trans-fatty acids exacerbate fat deposition in the liver and reduce fat accumulation in the visceral adipose tissue by upregulating GPAM which regulates TG release from the liver (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyake T, Yoshida O, Abe M, Miyazaki M, Nakaguchi H, Yukimoto A, Watanabe T, Koizumi Y, Tokumoto Y, Hirooka M, Matsuura B, Hiasa Y
  • 学会等名: AASLD 2021
  • 国際学会
• [学会発表] ヒトモチリン受容体トランスジェニックマウスを用いてのモチリン受容体アゴニストとグレリンの作用発現に関する研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 川村智恵，松浦文三，日浅陽一
  • 学会等名: JDDW 2021
• [図書] 病態栄養専門医テキスト(第3版) (2021)
  • 著者名/発表者名: 日本病態栄養学会編
  • 総ページ数: 338
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 978-4-524-22805-8
• [備考] 愛媛大学 大学院医学系研究科 医学専攻 地域生活習慣病・内分泌学講座
  • URL: https://www.m.ehime-u.ac.jp/course/