消化管ホルモン受容体活性化機構と相互連関

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08333
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 松浦 文三 愛媛大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (80284420)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: モチリン受容体 / GRK / b-arrestin / トランスジェニックマウス / 相互連関

研究実績の概要

生活習慣病や化学療法などに伴う消化管運動機能異常は重要な臨床課題の一つであり，モチリン受容体(MLNR)やグレリン受容体(GHSR)作動性物質の開発およびその臨床応用が切望されている。申請者は，2000年からMLNR，GHSRにおけるリガンド結合の分子機構の解析とin vivoにおける両受容体の生理機能の解析を継続して研究している。本研究課題は，受容体活性化機構，脱感作機構を解明するとともに，MLNRトランスジェニック(TG)マウスを用いて，生活習慣病や各種薬剤，ストレス病態などにおける中枢と消化管，肝胆膵の臓器連関，消化管ホルモン相互の連関の解明と適切な治療法を確立することを目的としている。
2021年度までは，(1) Halo-tagged MLNR発現CHO細胞を用いたリガンド刺激で，エリスロマイシン(EM)刺激では脱感作が見られないものの，モチリン(ML)刺激では脱感作がみられ，この差をリガンド刺激後の受容体の細胞内traffickingで確認した。(2) MLNR-TGマウスにCRHを投与した不安モデルマウスの胃排泄能は低下しており，MLNR，GHSRリガンド投与で改善することを明らかにした。(3) MLNR立体構造の解析のための無細胞合成系を用いたMLNRおよびnucleotide free Gαqの合成に成功した。
2022年度は，(1) MLNRの脱感作機序に関して，GRK2，b-arrestinが関与していることが示唆されたため，過剰発現系としてMLNR発現CHO細胞へ両分子の遺伝子導入を用い，また抑制系としてMLNR発現CHO細胞へ両分子のsiRNAの導入を用い，細胞内Ca反応で確定した。(2) MLNR立体構造の解析のためのMLNRの大量産生には成功したが，Gαq蛋白の大量産生には至らなかった。

研究成果

• [国際共同研究] Mayo Clinic Arizona(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Mayo Clinic Arizona
• [雑誌論文] Fatty liver with metabolic disorder, such as metabolic dysfunction-associated fatty liver disease, indicates high risk for developing diabetes mellitus. (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyake T, Matsuura B, Furukawa S, Ishihara T, Yoshida O, Miyazaki M, Watanebe K, Shiomi A, Nakaguchi H, Yamamoto Y, Koizumi Y, Tokumoto Y, Hirooka M, Takeshita E, Kumagi T, Abe M, Ikeda Y, Iwata T, Hiasa Y
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 13 ページ: 1245-1252
  • DOI: 10.1111/jdi.13772
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Plasma fatty acid composition is associated with histological findings of nonalcoholic steatohepatitis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyake T, Furukawa S, Matsuura B, Yoshida O, Miyazaki M, Shiomi A, Kanzaki S, Nakaguchi H, Sunago K, Nakamura Y, Imai Y, Watanabe T, Yamamoto Y, Koizumi Y, Tokumoto Y, Hirooka M, Kumagi T, Abe M, Hiasa Y
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 10 ページ: 2540
  • DOI: 10.3390/biomedicines10102540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oral administration of human carbonic anhydrase I suppresses colitis in a murine inflammatory bowel disease model. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tange K, Yagi S, Takeshita E, Abe M, Yamamoto Y, Tomida H, Kawamura T, Hanayama M, Matsuura B, Ikeda Y, Hiasa Y
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 12 ページ: 17983
  • DOI: 10.1038/s41598-022-22455-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fish and polyunsaturated fatty acid intake and carotid intima-media thickness in Japan: the Aidai Cohort Study in Yawatahama, Uchiko, Seiyo, and Ainan. (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyake Y, Tanaka K, Nagata C, Senba H, Hasebe Y, Miyata T, Higaki T, Kimura E, Matsuura B, Kawamoto R
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.5551/jat.63781
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional AGXT2 SNP rs37369 variant is a risk factor for diabetes mellitus: Baseline data from the Aidai Cohort Study in Japan. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kumon H, Miyake Y, Yoshino Y, Iga JI, Tanaka K, Senba H, Kimura E, Higaki T, Matsuura B, Kawamoto R, Ueno S
  • 雑誌名: Can J Diabetes 巻: 46 ページ: 829-834
  • DOI: 10.1016/j.jcjd.2022.06.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between hearing loss and prevalence of depressive symptoms in Japan: Baseline data from the Aidai Cohort study in Yawatahama and Uchiko. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nobori J, Miyake Y, Tanaka K, Senba H, Okada M, Takagi D, Teraoka M, Yamada H, Matsuura B, Hato N
  • 雑誌名: Arch Gerontol Geriatr 巻: 102 ページ: 104735
  • DOI: 10.1016/j.archger.2022.104735
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 若年層における運動習慣の頻度，強度，パートナーを伴う運動習慣は，機能性ディスペプシアと負の関連にある (2022)
  • 著者名/発表者名: 山本安則，古川慎哉，白石佳奈，橋本悠，丹下洋和，富田英臣，竹下英次，池田宜央，松浦文三，日浅陽一
  • 学会等名: 第18回日本消化管学会総会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 腹腔鏡下スリーブ状胃切除術が有効な糖尿病例の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松浦文三，三宅映己，日浅陽一
  • 学会等名: 第108回日本消化器病学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 愛媛県における糖尿病性腎臓病重症化予防の取組み (2022)
  • 著者名/発表者名: 松浦文三，中口博允，神崎さやか，三宅映己，古川慎哉，仙波英徳，原泰彦，稲田暢，藤堂裕彦，吉田直彦，上田晃久，新谷哲司，扇喜真紀，宮内省蔵，南尚佳，酒井武則，川本龍一，菊池良夫，武市佳己，宮岡弘明
  • 学会等名: 第37回日本糖尿病合併症学会
• [学会発表] 減量/代謝改善手術を選択した超高度肥満例の特徴 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松浦文三，中口博允，神崎さやか，宮﨑万純，塩見亮人，越智拓哉，村上慶匡，三宅映己，古川慎哉，日浅陽一，古賀繁宏，吉田素平，渡部祐司
  • 学会等名: 第40回日本肥満症治療学会学術集会
• [備考] 愛媛大学 大学院医学系研究科 医学専攻 地域生活習慣病・内分泌学講座
  • URL: https://www.m.ehime-u.ac.jp/course/