| 研究課題/領域番号 |
20K08334
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
伊原 栄吉 九州大学, 医学研究院, 准教授 (80612390)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 食道アカラシア / 高解像度食道内圧検査 / アカラシアサブタイプ |
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| 研究実績の概要 |
[1] 【神経型nAChR刺激による生理的ブタ下部食道括約筋 (LES) 弛緩反応の機序解明】：ブタLES輪走筋を用いて、選択的なアゴニストであるDMPP によるnAChR 刺激が引き起こすLES弛緩反応の機序を神経細胞-カハール の介在細胞(ICC)-平滑筋細胞 ネットワークの観点から解明した。このDMPPによるnACh受容体刺激によって引き起こされる一過性弛緩反応には過分極因子が関与するが、神経伝達物質として放出されたATPがICCを刺激し、ICC上のクロライドチャネルを活性化することでICCを過分極させ、gap junctionを介してLES弛緩反応が誘導されることを明らかとした。
[2] 【食道アカラシアで認めるLES弛緩不全の機序解明】：食道アカラシア各サブタイプの筋層生検組織を用いて、平滑筋収縮を制御するミオシン軽鎖リン酸化レベルを評価した。食道アカラシアでコントロール患者と比較してミオシン軽鎖リン酸化レベルが有意に変化していることを見出したが、各サブタイプ間において有意な差は認められなかった。食道アカラシアでは、ミオシン脱リン酸化酵素を抑制するCPI-17の発現と活性化が低下し、食道アカラシアにおけるミオシン軽鎖リン酸化レベルの低下を引き起こしていると見出した。
[3] 【食道細菌叢解析及び数理モデル解析を用いた食道アカラシアの病態解明】：アカラシアtype II患者の食道粘膜菌叢は、対照群（早期胃癌で治療をおこなった患者）と比較して、嫌気性菌を中心とした種々の菌叢変化を認め、食道内細菌叢の観点から食道アカラシアの病態解明を行う予備的データを得た。また、食道運動のプロトタイプの数理モデル化に成功した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究の実施計画では、[1] 【神経型nAChR刺激によるブタ下部食道括約筋弛緩反応の機序解明】、[2] 【食道アカラシアで認める下部食道括約筋 弛緩不全の機序解明】、[3] 【食道細菌叢解析及び数理モデル解析を用いた食道アカラシア の病態解明】の3つであった。[1]については、実験と解析は終了し、 研究成果はEur J Pharmacol 910:174491, 2021に報告した。[2]はヒトサンプルを用いた研究であるが、解析に必要なサンプルはほぼ得ることができた。平滑筋生理学、生化学実験およびDNAマイク ロアレイ実験を行う準備がほぼできている。[3]については、2020年度より継続的に従事していた食道運動のプロトタイプの数理モデル化に成功した。研究成果は現在論文投稿中である。また、食道内細菌叢解析については解析に必要なサンプル採取は終了、食道アカラシア の病態を食道内細菌叢の観点から解明する予備的データを得た。このように３つのプロジェクトの進行状況は当初予定していた通りであり、おおむね順調に進展していると判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
３つの目標のうち、[1]の検討は終了しており、最終年度に実施を計画している以下の2点についてである。
[2] 【食道アカラシアで認める下部食道括約筋弛緩不全の機序解明】：2020年度、2021年度に採取したヒトサンプルを用いてミオシン軽鎖リン酸化レベルが低下している機序をさらに解明していく。また、2020年度に得たDNAマイクロアレイ結果については、バイオインフォマティクスの専門家の協力を得て、ミオシン軽鎖リン酸化レベルが低下といった食道アカラシア 病態に関わる遺伝子群の同定をめざす。
[3] 【食道細菌叢解析及び数理モデル解析を用いた食道アカラシアの病態解明】：2020年度と2021年度に既に採取したサンプルを用いて行なった食道内細菌叢の解析をさらに行なっていく予定である。研究代表者は、Th17サイトカインが食道アカラシア の病態に関与することを見出したが、このTh17サイトカインの上昇に食道内細菌叢の関与を示唆する所見を得た。さらなる検討を行なっていく予定である。また、プロトタイプの数理モデルのさらなる改良を目指すとともに、数理の観点から食道アカラシアの病態を解明していく予定である。また、食道運動機能の数理モデル化の研究成果に関する論文化も行なっていく。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
研究で必要であった試薬などの消耗品については、既に研究室が所有していた試薬を用いることで、コストを抑えることができ、最終的に残額が973,644円と なった。2022年度に利用する予定である。
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