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2021 年度 実施状況報告書

肥満、代謝異常によるRNA転写後制御の変調を介した新しい大腸発がん機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20K08350
研究機関山形大学

研究代表者

佐々木 悠  山形大学, 医学部, 講師 (60466620)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワード大腸がん / 肥満 / メタボリックシンドローム / インスリン抵抗性 / GIP / HuR / RNA転写後調節 / RNAシークエンス
研究実績の概要

肥満、メタボリックシンドローム(MS)の増加により日本のみならず世界的に大腸がんが増え続けています。この肥満、MSの病態の中心にはインスリン抵抗性やアディポサイトカイン分泌異常、慢性低炎症状態があるとされ、これらが大腸がんのリスクを高めると考えられています。しかし、このような変調が、どのようにして大腸発がんを導くのか、その詳細な分子機序は不明な点が多いのが現状です。
最近、RNA転写後制御に関わるRNA結合蛋白であるHuRの機能異常が肥満やMSの病態と関連することが報告されました。このHuRは細胞のエネルギーセンサーとして重要なAMPKにより制御を受けております。また大腸がんではHuR機能異常があるとした報告もあります。これらのことからHuRによるRNA転写後調節が肥満やMSに伴う大腸がんの発育進展機序に重要な役割を果たしているのではないかと考えました。
そこで本研究では大腸がん組織、細胞株、動物モデルを用いて、肥満大腸発がんにおけるHuRの機能変化とその標的となるmRNAを同定し、それが大腸発がんに対してどのような影響を与えるのかを詳しく調べます。これにより大腸がんの新しい診断や治療戦略を創出することを目指しています。
昨年度は大腸がんをインスリンで刺激するとHuRの細胞質内移行が助長されることを見出し、この条件下でHuRに結合するmRNA群をRNAシークエンスで網羅的に解析し、2倍以上の結合変化があるmRNAを39種同定しました。本年度は、このうち最も変化のあったmRNAの安定性が実際に50%程度低下していることを明らかにしました。このmRNAの機能は不明であったため、CRISPER/Cas9を用いてノックアウトマウス(KO)を作成しています。現在、F1マウスを交配中で、今後、ホモ、ヘテロKOが得られれば、その機能解析を行う予定です。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

予定どおりの解析を進め新しい標的遺伝子を同定した。現在、その機能解析を行うためにノックアウトマウスを作成中であり、計画通りにおおむね研究は順調に進んでいると考えられる。

今後の研究の推進方策

標的遺伝子のノックアウトマウスを用いて、高脂肪食や大腸発がんモデルにおいて、大腸の腫瘍発生にどのような影響があるかを明らかにします。また残りの38個の候補遺伝子について、肥満、MS環境下における大腸発がん機序へどのように関与するかを検証します。

次年度使用額が生じた理由

コロナウイス感染の蔓延に伴い学会がWeb発表主体となっており、当初予定していたものより旅費が抑えられました。一方で、研究が順調に進み、ノックアウトマウス作成用の経費が増えました。総じて、次年度使用が生じてしまいましたが、次年度の研究の遂行のため使用させていただきます。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2022 2021

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] 大腸がんの発生・進展と腸内細菌の関わり2022

    • 著者名/発表者名
      佐々木悠,阿部靖彦,東海林正邦,堺貴之,上野義之
    • 雑誌名

      Progress in Medicine

      巻: 42 ページ: 47~52

  • [雑誌論文] Characteristics of the gut microbiome profile in obese patients with colorectal cancer2021

    • 著者名/発表者名
      Shoji Masakuni、Sasaki Yu、Abe Yasuhiko、Nishise Shoichi、Yaoita Takao、Yagi Makoto、Mizumoto Naoko、Kon Takashi、Onozato Yusuke、Sakai Takayuki、Umehara Matsuki、Ito Minami、Koseki Ayumi、Murakami Ryoko、Miyano Yuki、Sato Hidenori、Ueno Yoshiyuki
    • 雑誌名

      JGH Open

      巻: 5 ページ: 498~507

    • DOI

      10.1002/jgh3.12529

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Insulin and glucose altered AMPK-TET2-5hmC axix toward on the obesity-related colorectal cancer development2021

    • 著者名/発表者名
      Takashi Kon, Yu Sasaki, Yasuhiko Abe, Yusuke Onozato, Makoto Yagi, Naoko Mizumoto, Takayuki Sakai, Matsuki Umehara, Minami Ito, Ayumi Koseki, Yoshiyuki Ueno
    • 雑誌名

      Gastroenterology

      巻: 160 ページ: S737~S738

    • 査読あり
  • [学会発表] 肥満関連大腸がんにおけるTET2遺伝子発現の検討2021

    • 著者名/発表者名
      今孝志,佐々木悠,阿部靖彦,小野里祐介,八木周,水本尚子,堺貴之,伊藤南,梅原松樹,小関歩,上野義之
    • 学会等名
      第107回日本消化器病学会総会
  • [学会発表] 肥満関連大腸癌における腸内細菌叢の解析2021

    • 著者名/発表者名
      東海林正邦,佐々木悠,阿部靖彦,矢尾板孝夫,八木周,水本尚子,小野里祐介,今孝志,堺貴之,伊藤南,梅原松樹,佐藤秀則,西瀬祥一,上野義之
    • 学会等名
      第107回日本消化器病学会総会
  • [学会発表] 若年発症大腸癌(EOCRC)の臨床的特徴の検討2021

    • 著者名/発表者名
      梅原松樹,佐々木悠,阿部靖彦, 八木周, 水本尚子, 小野里祐介, 今孝志, 堺貴之, 伊藤南, 上野義之
    • 学会等名
      第63回日本消化器病学会大会
  • [学会発表] 大腸腺腫患者における腸内細菌叢の解析2021

    • 著者名/発表者名
      堺貴之,佐々木悠,阿部靖彦, 西瀬祥一, 東海林正邦, 八木周, 水本尚子, 小野里祐介, 今孝志, 梅原松樹, 伊藤南, 上野 義之
    • 学会等名
      第63回日本消化器病学会大会

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公開日: 2022-12-28  

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