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肥満、メタボリックシンドローム（MS）の増加は日本のみならず世界的な大腸癌増加の主な要因とされています。この肥満、MSの病態の中心にはインスリン抵抗性やアディポサイトカイン分泌異常、慢性低炎症状態があり、これらが大腸癌のリスクを高める因子と考えられています。しかし、このような体の代謝の変調が、どのようにして大腸発癌を導くのか、その詳細な分子メカニズムは不明な点が多いのが現状です。
最近、RNAの転写後制御に関わるRNA結合蛋白であるHuRの機能異常が肥満やMSの病態と関連することが報告されました。このHuRの機能は、細胞のエネルギーセンサーとして重要なAMPKという蛋白により制御を受けております。また大腸癌ではHuR機能異常があるとした報告もあります。したがって、これらのことからHuRによるRNA転写後調節が肥満やMSに伴う大腸癌の発育進展機序に重要な役割を果たしているのではないかと考えました。
本研究ではこれまでに、インスリンで大腸癌細胞を刺激するとHuRの細胞質内移行が助長されることを見出し、この条件下でHuRが結合するmRNA群をRNAシークエンスという手法で網羅的に解析し、2倍以上の結合変化がある39種のmRNAを見つけました。このうち最も変化があったmRNAの安定性が実際に50%程度低下していることを明らかにしました。このmRNAから翻訳される蛋白の機能が不明であったため、CRISPER/Cas9を用いてこの蛋白質の遺伝子を欠失させたキメラマウスを作成しました。本年度はこのマウスを交配させ、ホモ欠損マウスを作成しました。現在、このマウスの表現型の機能解析を行っております。一部のマウスでは消化管の腫瘍性病変がみられ、さらなる検討を続けています。
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