B型肝炎ウイルス宿主制限因子を標的とした新規抗ウイルス治療の開発

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08371
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 森川 賢一 北海道大学, 医学研究院, 准教授 (60384377)
• 研究分担者: 坂本 直哉 北海道大学, 医学研究院, 教授 (10334418) ; 須田 剛生 北海道大学, 大学病院, 特任助教 (20447460)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: HBV / 宿主因子 / HBx

研究実績の概要

B型肝炎ウイルス（hepatitis B virus: HBV）の感染肝細胞核内には、完全閉鎖型二本鎖cccDNA（covalently closed circular DNA: cccDNA）が形成される。慢性B型肝炎・肝硬変に対する治療として、インターフェロン（IFN）および核酸アナログ製剤が使用され、肝炎重症化阻止、肝線維化進展抑制に一定の効果を上げているが、いずれもcccDNAに直接抑制作用を有せず、免疫抑制療法および化学療法でのHBV再活性化や発がんのリスクは残存したままとなっている。近年、抗HBV効果を有する宿主制限因子がHBVにより制御されている事が報告されているが、ウイルス側戦略の全容解明にはほど遠く、分子機序解明に向けた取り組みは急務である。本研究は、抗HBV作用を有する新規宿主制限因子の同定および機能解析を目的とする。本研究により、将来的に抗HBV宿主制限因子をターゲットにした新規治療法の開発と、HBV再活性化予防への貢献、肝臓癌発生・進展および再発阻止に寄与する癌予防医学への貢献が期待される。
2021年度は、2020年度に作成したU2OS細胞を起源とし、薬剤誘導性にHBxにMycタグを付与
した蛋白を発現制御できる細胞株U2OS-Myc-linker-HBx-27細胞を用いて、HBxにより影響を受ける新規宿主因子の探索を目指して、SILAC法を用いたProteome解析を行った。
HBx蛋白により影響を受ける宿主因子を検討することにより、本研究の結果は基礎的解析にとどまらず、HBV cccDNAの排除に関与する宿主因子を増強する新規化合物の探索に重要な役割を果たすと考えられており、非常に特色のある研究になると思われる。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

細胞株の樹立から、SILAC法を用いたProteome解析まで順調に経過している。

今後の研究の推進方策

HBV蛋白（HBx蛋白）発現調節細胞株を作成し、HBV蛋白非発現群及びHBV蛋白発現群より抽出した成分をmicroarrayやプロテオームを用いた網羅的手法を用いて半比較定量的に解析することにより、HBx蛋白に関与する可能性のある宿主因子の同定を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Prediction of hepatocellular carcinoma using age and liver stiffness on transient elastography after hepatitis C virus eradication (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakai Masato、Yamamoto Yoshiya、Baba Masaru、Suda Goki、Kubo Akinori、Tokuchi Yoshimasa、Kitagataya Takashi、Yamada Ren、Shigesawa Taku、Suzuki Kazuharu、Nakamura Akihisa、Sho Takuya、Morikawa Kenichi、Ogawa Koji、Furuya Ken、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 ページ: 1449
  • DOI: 10.1038/s41598-022-05492-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of switching from tenofovir disoproxil fumarate to tenofovir alafenamide on lipid profiles in patients with hepatitis B (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Kazuharu、Suda Goki、Yamamoto Yoshiya、Abiko Satoshi、Kinoshita Kenji、Miyamoto Shuichi、Sugiura Ryo、Kimura Megumi、Maehara Osamu、Yamada Ren、Kitagataya Takashi、Shigesawa Taku、Ohara Masatsugu、Kawagishi Naoki、Nakai Masato、Sho Takuya、Natsuizaka Mitsuteru、Morikawa Kenichi、Ogawa Koji、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 ページ: 261760～261760
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0261760
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Changes in Serum Growth Factors during Lenvatinib Predict the Post Progressive Survival in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Yang Zijian、Suda Goki、Morikawa Kenichi、et al.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 ページ: 232～232
  • DOI: 10.3390/cancers14010232
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prospect of lenvatinib for unresectable hepatocellular carcinoma in the new era of systemic chemotherapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Sho Takuya、Morikawa Kenichi、Kubo Akinori、Tokuchi Yoshimasa、Kitagataya Takashi、Yamada Ren、Shigesawa Taku、Kimura Mugumi、Nakai Masato、Suda Goki、Natsuizaka Mitsuteru、Ogawa Koji、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: World Journal of Gastrointestinal Oncology 巻: 13 ページ: 2076～2087
  • DOI: 10.4251/wjgo.v13.i12.2076
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible correlation between increased serum free carnitine levels and increased skeletal muscle mass following HCV eradication by direct acting antivirals (2021)
  • 著者名/発表者名: Tokuchi Yoshimasa、Suda Goki、Morikawa Kenichi、et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 16616
  • DOI: 10.1038/s41598-021-96203-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Frequency and Characteristics of Overestimated Renal Function in Japanese Patients with Chronic Liver Disease and Its Relation to Sarcopenia (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Sonoe、Suda Goki、Morikawa Kenichi、et al.
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 13 ページ: 2415～2415
  • DOI: 10.3390/nu13072415
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characteristics and Lenvatinib Treatment Response of Unresectable Hepatocellular Carcinoma with Iso-High Intensity in the Hepatobiliary Phase of EOB-MRI (2021)
  • 著者名/発表者名: Kubo Akinori、Suda Goki、Kimura Megumi、Maehara Osamu、Tokuchi Yoshimasa、Kitagataya Takashi、Ohara Masatsugu、Yamada Ren、Shigesawa Taku、Suzuki Kazuharu、Kawagishi Naoki、Nakai Masato、Sho Takuya、Natsuizaka Mitsuteru、Morikawa Kenichi、Ogawa Koji、Ohnishi Shunsuke、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 ページ: 3633～3633
  • DOI: 10.3390/cancers13143633
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early response and safety of atezolizumab plus bevacizumab for unresectable hepatocellular carcinoma in patients who do not meet IMbrave150 eligibility criteria (2021)
  • 著者名/発表者名: Sho Takuya、Suda Goki、Morikawa Kenichi、et al.
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 51 ページ: 979～989
  • DOI: 10.1111/hepr.13693
  • 査読あり
• [雑誌論文] FGFR2 maintains cancer cell differentiation via AKT signaling in esophageal squamous cell carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Maehara Osamu、Suda Goki、Natsuizaka Mitsuteru、Shigesawa Taku、Kanbe Gouki、Kimura Megumi、Sugiyama Masaya、Mizokami Masashi、Nakai Masato、Sho Takuya、Morikawa Kenichi、Ogawa Koji、Ohashi Shinya、Kagawa Shingo、Kinugasa Hideaki、Naganuma Seiji、Okubo Naoto、Ohnishi Shunsuke、Takeda Hiroshi、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Cancer Biology & Therapy 巻: 22 ページ: 372～380
  • DOI: 10.1080/15384047.2021.1939638
  • 査読あり
• [雑誌論文] Baseline elevated serum angiopoietin-2 predicts long-term non-regression of liver fibrosis after direct-acting antiviral therapy for hepatitis C (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawagishi Naoki、Suda Goki、Kimura Megumi、Maehara Osamu、Yamada Ren、Tokuchi Yoshimasa、Kubo Akinori、Kitagataya Takashi、Shigesawa Taku、Suzuki Kazuharu、Ohara Masatsugu、Nakai Masato、Sho Takuya、Natsuizaka Mitsuteru、Morikawa Kenichi、Ogawa Koji、Kudo Yusuke、Nishida Mutsumi、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 9207
  • DOI: 10.1038/s41598-021-88632-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Changes in the estimated renal function after hepatitis C virus eradication with direct‐acting antiviral agents: Impact of changes in skeletal muscle mass (2021)
  • 著者名/発表者名: Tokuchi Yoshimasa、Suda Goki、Kimura Megumi、Maehara Osamu、Kitagataya Takashi、Ohara Masatsugu、Yamada Ren、Shigesawa Taku、Suzuki Kazuharu、Kawagishi Naoki、Nakai Masato、Sho Takuya、Natsuizaka Mitsuteru、Morikawa Kenichi、Ogawa Koji、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Journal of Viral Hepatitis 巻: 28 ページ: 755～763
  • DOI: 10.1111/jvh.13484
  • 査読あり
• [学会発表] 肝癌に対する新世代マイクロ波凝固療法の治療成績 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中井正人, 吉田苑永, 細田峻一, 久保彰則, 得地祐匡, 北潟谷隆, 山田 錬, 重沢 拓,荘 拓也, 須田剛生, 森川賢一, 小川浩司, 坂本直哉.
  • 学会等名: 第130回日本消化器病学会北海道地方会
• [学会発表] 再活性化が疑われた急性E型肝炎の1例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 久保彰則, 小川浩司, 吉田苑永, 細田峻一, 得地祐匡, 北潟谷隆, 山田 錬, 重沢 拓, 中井正人, 荘 拓也, 須田剛生, 森川賢一, 石田勢津子, 坂本直哉
  • 学会等名: 第130回日本消化器病学会北海道地方会
• [学会発表] Lenvatinib加療後にCRに至りconversion surgeryを施行した肝内多発転移を伴う肝細胞癌の1例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 細田峻一, 中井正人, 吉田苑永, 久保彰則, 得地祐匡, 北潟谷隆, 山田 錬, 荘 拓也, 須田剛生, 森川賢一, 小川浩司, 坂本直哉, 岡崎ななせ, 大塚拓也, 三橋智子
  • 学会等名: 第129回日本消化器病学会北海道地方会
• [学会発表] 当院における切除不能肝細胞癌に対するアテゾリズマブ＋ベバシズマブ療法の使用経験 (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉田苑永, 荘 拓也, 久保彰則, 得地祐匡, 細田峻一, 北潟谷隆, 山田 錬, 中井正人,須田剛生, 森川賢一, 小川浩司, 坂本直哉
  • 学会等名: 第129回日本消化器病学会北海道地方会
• [学会発表] 肝疾患患者における筋肉量の経時変化の評価はBIA法に比べCT画像を用いた方法が有用である (2021)
  • 著者名/発表者名: 大原正嗣, 須田剛生, 重沢 拓, 鈴木和治, 中村晃久, 川岸直樹, 中井正人, 荘 拓也,小川浩司, 森川賢一, 坂本直哉
  • 学会等名: 第57回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 部分的脾動脈塞栓術(PSE), バルーン閉塞下逆行性経静脈的塞栓術(BRTO)の肝予備能, 線維化マーカー, 予後への影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 5.中井正人, 小川浩司, 坂本直哉, 久保彰則, 得地祐匡, 北潟谷隆, 山田 錬, 重沢 拓, 荘 拓也, 須田剛生, 森川賢一
  • 学会等名: 第57回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 腸内細菌叢を標的としたNASH治療戦略の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山田 錬, 森川賢一, 坂本直哉
  • 学会等名: 第57回日本肝臓学会総会
• [学会発表] フォンタン術後肝合併症の現状と5年経過からみえてくること (2021)
  • 著者名/発表者名: 荘 拓也, 森川賢一, 坂本直哉
  • 学会等名: 第57回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 肝炎ウイルス複製・病原性と関連する宿主因子のプロテオーム解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 森川賢一, 久保彰則, 坂本直哉
  • 学会等名: 第57回日本肝臓学会総会
• [学会発表] B型肝炎ウイルス宿主制限因子の回復を目指した創薬研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 森川賢一, 山田 錬, 坂本直哉
  • 学会等名: 第57回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 脂質異常症を合併する非アルコール性脂肪性肝疾患患者に対するペマフィブラート投与効果の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久保彰則, 森川賢一, 坂本直哉
  • 学会等名: 第57回日本肝臓学会総会
• [備考] 北海道大学大学院医学研究院消化器内科学教室
  • URL: http://halo.med.hokudai.ac.jp/