糖鎖バイオマーカーによるNAFLD患者予後予測法開発とその生物学的意義の解明

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08383
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 鎌田 佳宏 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (30622609)
• 研究分担者: 三善 英知 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20322183)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: NAFLD / 予後調査 / 糖鎖バイオマーカー / 糖鎖遺伝子改変マウス / shear wave elastography

研究実績の概要

Mac-2 binding protein（M2BP）測定済みの肝生検施行済みのNAFLD患者510例の追跡調査が完了し、論文化し採択となった。本論文では予後調査ができた395例（NAFL 93例、NASH 302例）で検討を行った。平均観察期間は2550日、最大は7483日であった。観察期間内の死亡症例は13例、肝癌発症症例は14例、肝硬変発症症例は18例、食道静脈瘤発症症例は13例、心血管病発症者は10例、他臓器癌発症症例は36例であった。他臓器癌は乳癌が最も多く（9例）、以下大腸癌（7例）、胃癌（6例）であった。生命予後については2群間に差を認めなかった。肝癌発症は高値群で12例、低値群で1例の発症を認め、高値群で有意に発症が高率であった（P<0.01）。肝硬変発症は高値群で14例、低値群で4例が発症し、高値群で有意に高率であった（P<0.05）。静脈瘤発症は高値群で12例、低値群で1例が発症し、高値群で有意に高率であった（P<0.01）。CVD発症は高値群で5例、低値群で8例が発症し、有意差を認めなかった。他臓器癌発症は高値群で18例、低値群で17例が発症し、有意差を認めなかった。他臓器癌については差がなかったが大腸がん発生についてはM2BP高値群で発症が多く有意傾向が得られた。
マウスを用いた基礎実験についても進行中である。NAFLDモデルを中心に解析を行っている。2020年度は研究代表者である鎌田が所属変更のためマウス実験については一度中断していたが3月末に動物の移動も完了し、2021年度に研究推進していく環境が整った。バイオマーカーと並ぶ非侵襲的診断法として超音波検査を用いたshear wave elastographyをマウスで施行する方法を確立し、論文化し現在投稿中である。2022年度も引き続き確立したマウス超音波検査による評価法を用いて検討を続けていく。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

肝生検施行NAFLD症例の予後調査が予想以上に早く進み、論文化しアクセプトとなった。また研究代表者の所属移転に伴い中断していたマウスモデルの研究も予想以上に早く体制ができ、研究再開が可能となり、すでに超音波検査を用いた論文を論文化でき、投稿中である。

今後の研究の推進方策

全国多施設共同研究での症例数を増やし、予後調査を継続する。またマウスでは確立した方法を用いた超音波検査による肝線維化評価法を軸にして遺伝子改変マウス、治療薬を用いた検討を2022年度は展開していく。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical Outcomes in Biopsy-Proven Nonalcoholic Fatty Liver Disease Patients: A Multicenter Registry-based Cohort Study (2023)
  • 著者名/発表者名: Fujii Hideki、Kawada Norifumi、Tokushige Akihiro、Kamada Yoshihiro、Takahashi Hirokazu、Ueda Shinichiro、Aishima Shinichi、Sumida Yoshio、Nakajima Atsushi、Okanoue Takeshi
  • 雑誌名: Clinical Gastroenterology and Hepatology 巻: 21 ページ: 370～379
  • DOI: 10.1016/j.cgh.2022.01.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] The scaffold-dependent function of RIPK1 in dendritic cells promotes injury-induced colitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Moriwaki Kenta、Park Christa、Koyama Kazuha、Balaji Sakthi、Kita Kohei、Yagi Ryoko、Komazawa-Sakon Sachiko、Semba Manami、Asuka Tatsuya、Nakano Hiroyasu、Kamada Yoshihiro、Miyoshi Eiji、Chan Francis K.M.
  • 雑誌名: Mucosal Immunology 巻: 15 ページ: 84～95
  • DOI: 10.1038/s41385-021-00446-y
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] <i>Enterococcus</i> spp. have higher fitness for survival, in a <scp>pH</scp> ‐dependent manner, in pancreatic juice among duodenal bacterial flora (2022)
  • 著者名/発表者名: Itoyama Saki、Noda Emika、Takamatsu Shinji、Kondo Jumpei、Kawaguchi Rui、Shimosaka Munefumi、Fukuoka Tomoya、Motooka Daisuke、Nakamura Shota、Tanemura Masahiro、Mitsufuji Suguru、Iwagami Yoshifumi、Akita Hirofumi、Tobe Toru、Kamada Yoshihiro、Eguchi Hidetoshi、Miyoshi Eiji
  • 雑誌名: JGH Open 巻: 6 ページ: 85～90
  • DOI: 10.1002/jgh3.12703
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lifestyle changes during the coronavirus disease 2019 pandemic impact metabolic dysfunction?associated fatty liver disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujii Hideki、Nakamura Naotoshi、Fukumoto Shinya、Kimura Tatsuo、Nakano Akemi、Nadatani Yuji、Tauchi Yukie、Nishii Yuuko、Takashima Shingo、Kamada Yoshihiro、Watanabe Toshio、Kawada Norifumi
  • 雑誌名: Liver International 巻: 42 ページ: 995～1004
  • DOI: 10.1111/liv.15158
  • 査読あり
• [雑誌論文] Whole-exome Sequencing Analysis of a Japanese Patient With Hyperinsulinemia and Liver Dysfunction (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujita Shingo、Horitani Emi、Miyashita Yohei、Fujita Yukari、Fukui Kenji、Kamada Yoshihiro、Mineo Ikuo、Asano Yoshihiro、Iwahashi Hiromi、Kozawa Junji、Shimomura Iichiro
  • 雑誌名: Journal of the Endocrine Society 巻: 6 ページ: bvac008
  • DOI: 10.1210/jendso/bvac008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pemafibrate suppresses NLRP3 inflammasome activation in the liver and heart in a novel mouse model of steatohepatitis-related cardiomyopathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Kanno Kotaro、Koseki Masahiro、Chang Jiuyang、Saga Ayami、Inui Hiroyasu、Okada Takeshi、Tanaka Katsunao、Asaji Masumi、Zhu Yinghong、Ide Seiko、Saito Shigeyoshi、Higo Tomoaki、Okuzaki Daisuke、Ohama Tohru、Nishida Makoto、Kamada Yoshihiro、Ono Masafumi、Saibara Toshiji、Yamashita Shizuya、Sakata Yasushi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 ページ: 2996
  • DOI: 10.1038/s41598-022-06542-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum Mac-2 binding protein level predicts the development of liver-related events and colorectal cancer in patients with nonalcoholic fatty liver disease. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Nakahara T, Munekage K, Fujii H, Sawai Y, Doi Y, Ono M, Hyogo H, Sumida Y, Morishita K, Asuka T, Ouchida T, Imai Y, and Miyoshi E; Japan Study Group of NAFLD (JSG-NAFLD)
  • 雑誌名: Hepatology Communications 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical practice advice on lifestyle modification in the management of nonalcoholic fatty liver disease in Japan: an expert review (2021)
  • 著者名/発表者名: Kamada Yoshihiro、Takahashi Hirokazu、Shimizu Masahito、Kawaguchi Takumi、Sumida Yoshio、Fujii Hideki、Seko Yuya、Fukunishi Shinya、Tokushige Katsutoshi、Nakajima Atsushi、Okanoue Takeshi、Japan Study Group of NAFLD (JSG‐NAFLD)
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 56 ページ: 1045～1061
  • DOI: 10.1007/s00535-021-01833-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evidence-based clinical practice guidelines for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis 2020 (2021)
  • 著者名/発表者名: Tokushige Katsutoshi、Ikejima Kenichi、Ono Masafumi、Eguchi Yuichiro、Kamada Yoshihiro、Itoh Yoshito、Akuta Norio、Yoneda Masato、Iwasa Motoh、Yoneda Masashi、Otsuka Motoyuki、Tamaki Nobuharu、Kogiso Tomomi、Miwa Hiroto、Chayama Kazuaki、Enomoto Nobuyuki、Shimosegawa Tooru、Takehara Tetsuo、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 56 ページ: 951～963
  • DOI: 10.1007/s00535-021-01796-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evidence‐based clinical?practice guidelines for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis 2020 (2021)
  • 著者名/発表者名: Tokushige Katsutoshi、Ikejima Kenichi、Ono Masafumi、Eguchi Yuichiro、Kamada Yoshihiro、Itoh Yoshito、Akuta Norio、Yoneda Masato、Iwasa Motoh、Yoneda Masashi、Otsuka Motoyuki、Tamaki Nobuharu、Kogiso Tomomi、Miwa Hiroto、Chayama Kazuaki、Enomoto Nobuyuki、Shimosegawa Tooru、Takehara Tetsuo、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 51 ページ: 1013～1025
  • DOI: 10.1111/hepr.13688
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rifaximin ameliorates intestinal inflammation in cirrhotic patients with hepatic encephalopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamai Yasuyuki、Iwasa Motoh、Eguchi Akiko、Shigefuku Ryuta、Kamada Yoshihiro、Miyoshi Eiji、Takei Yoshiyuki
  • 雑誌名: JGH Open 巻: 5 ページ: 827～830
  • DOI: 10.1002/jgh3.12596
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inflammation during Lung Cancer Progression and Ethyl Pyruvate Treatment Observed by Pulmonary Functional Hyperpolarized 129Xe MRI in Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Kimura Atsuomi、Utsumi Seiya、Shimokawa Akihiro、Nishimori Renya、Stewart Neil J.、Kamada Yoshihiro、Imai Hirohiko、Fujiwara Hideaki
  • 雑誌名: Contrast Media &amp; Molecular Imaging 巻: 2021 ページ: 1～10
  • DOI: 10.1155/2021/9918702
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptomics Identify Thrombospondin‐2 as a Biomarker for NASH and Advanced Liver Fibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kozumi Kazuhiro、Kodama Takahiro、Kamada Yoshihiro、Daly Ann K、Morii Eiichi、Takehara Tetsuo
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 74 ページ: 2452～2466
  • DOI: 10.1002/hep.31995
  • 査読あり
• [雑誌論文] FIB-4 First in the Diagnostic Algorithm of Metabolic-Dysfunction-Associated Fatty Liver Disease in the Era of the Global Metabodemic (2021)
  • 著者名/発表者名: Sumida Yoshio、Kawaguchi Takumi、Kamada Yoshihiro、Okanoue Takeshi、Nakajima Atsushi、Japan Study Group of NAFLD (JSG-NAFLD)
  • 雑誌名: Life 巻: 11 ページ: 143～143
  • DOI: 10.3390/life11020143
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of fucosylated haptoglobin using the 10-7G antibody as a biomarker for evaluating endoscopic remission in ulcerative colitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Motooka Kei、Morishita Koichi、Ito Nami、Shinzaki Shinichiro、Tashiro Taku、Nojima Satoshi、Shimizu Kayoko、Date Mutsuhiro、Sakata Natsumi、Yamada Momoko、Takamatsu Shinji、Kamada Yoshihiro、Iijima Hideki、Mizushima Tsunekazu、Morii Eiichi、Takehara Tetsuo、Miyoshi Eiji
  • 雑誌名: World Journal of Gastroenterology 巻: 27 ページ: 162～175
  • DOI: 10.3748/wjg.v27.i2.162
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of fucosylated haptoglobin‐producing cells in pancreatic cancer tissue and its molecular mechanism (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito Nami、Yamada Momoko、Morishita Koichi、Nojima Satoshi、Motooka Kei、Sakata Natsumi、Asuka Tatsuya、Otsu Ryoji、Takamatsu Shinji、Kamada Yoshihiro、Mori Soichiro、Akita Hirofumi、Eguchi Hidetoshi、Morii Eiichi、Miyoshi Eiji
  • 雑誌名: Glycoconjugate Journal 巻: 38 ページ: 45～54
  • DOI: 10.1007/s10719-020-09970-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dietary Oxysterol, 7-Ketocholesterol Accelerates Hepatic Lipid Accumulation and Macrophage Infiltration in Obese Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Chang Jiuyang、Koseki Masahiro、Saga Ayami、Kanno Kotaro、Higo Tomoaki、Okuzaki Daisuke、Okada Takeshi、Inui Hiroyasu、Tanaka Katsunao、Asaji Masumi、Zhu Yinghong、Kamada Yoshihiro、Ono Masafumi、Saibara Toshiji、Ichi Ikuyo、Ohama Tohru、Nishida Makoto、Yamashita Shizuya、Sakata Yasushi
  • 雑誌名: Frontiers in Endocrinology 巻: 11 ページ: 614692
  • DOI: 10.3389/fendo.2020.614692
  • 査読あり
• [学会発表] NAFLD/NASH診療Up to Date (2022)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏
  • 学会等名: 日本消化器病学会近畿支部第68回教育講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 本邦における肝生検施行NAFLD患者の栄養摂取の実態調査研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、早川麻理子、中島淳
  • 学会等名: 第108回日本消化器病学会総会
• [学会発表] マウス肝線維化モデルを対象としたshear wave elastographyの試み (2022)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、麩谷陽子、濵野恵
  • 学会等名: 日本超音波医学会第95回学術集会
• [学会発表] バイオマーカーの展望 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏
  • 学会等名: 第58回日本肝臓学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 活性化マクロファージのコアフコースを標的としたNAFLD治療法開発のための基礎的検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、竹原徹郎、三善英知
  • 学会等名: 第107回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 超音波検査による脂肪膵診断は不顕性慢性膵炎発症予測に有用である (2021)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、藤井誠、大野ゆう子、三善英知
  • 学会等名: 日本超音波医学会第94回学術集会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪肝炎モデルにおけるMac-2 binding protein の意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西村陸大，橋本紗弥，内藤有紀子、松本陸，高松真二、鎌田佳宏，三善英知
  • 学会等名: 第67 回日本生化学会近畿支部例会
• [学会発表] マクロファージのコアフコシル化が非アルコール性脂肪肝炎病態進展に及ぼす影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 上田美薫、松本陸、松野衣里子、橋本紗弥、高松真二、鎌田佳宏、三善英知
  • 学会等名: 第67 回日本生化学会近畿支部例会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝疾患NAFLDと動脈硬化症の接点 (2021)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏
  • 学会等名: 第53回日本動脈硬化学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍微小環境におけるMac-2bpの機能の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西村陸大、小松未稀、福岡智哉、高松真二、近藤純平、鎌田佳宏、三善英知
  • 学会等名: 第40回日本糖質学会年会
• [学会発表] マウス肝がん発症に関わるコアフコース標的分子の探索 (2021)
  • 著者名/発表者名: 上田美薫、高松真二、金澤優里、近藤純平、鎌田佳宏、三善英知
  • 学会等名: 第40回日本糖質学会年会
• [学会発表] Mac-2 binding proteinによるNAFLD患者予後予測 (2021)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、竹原徹郎、三善英知
  • 学会等名: JDDW 2021
• [図書] NASH・NAFLDの診療ガイド2021 (2021)
  • 著者名/発表者名: 日本肝臓学会
  • 総ページ数: 72
  • 出版者: 文光堂
  • ISBN: 978-4-8306-2110-9
• [産業財産権] 病理診断装置及び画像処理方法 (2021)
  • 発明者名: 鎌田佳宏、三善英知、鈴木 貴
  • 権利者名: 鎌田佳宏、三善英知、鈴木 貴
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-008256