糖鎖バイオマーカーによるNAFLD患者予後予測法開発とその生物学的意義の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08383
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 鎌田 佳宏 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (30622609)
• 研究分担者: 三善 英知 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (20322183)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: Mac-2 binding protein / NAFLD / 肝癌 / 非代償性肝硬変 / 出血性静脈瘤 / 肝関連疾患 / 大腸癌

研究実績の概要

Mac-2 binding protein（M2BP）測定済みの肝生検施行済みのNAFLD患者の予後調査研究を2023年に論文化できた。353例（NAFL 86例、NASH 267例）で検討を行った。平均観察期間は2716日、観察期間内の死亡症例は10例、肝癌発症症例は8例、非代償性肝硬変発症症例は11例、出血性食道静脈瘤発症症例は8例、他臓器癌発症症例は24例であった。他臓器癌のうち大腸癌は5例であった。M2BP測定値の中央値（1.603μg/mL）で2群に分けた（高値群、低値群）。生命予後については2群間に差を認めなかった。肝癌発症は高値群で8例、低値群で0例の発症を認め、高値群で有意に発症が高率であった（P<0.01）。非代償性肝硬変発症は高値群で9例、低値群で2例が発症していたが有意差はなかった。出血性静脈瘤発症は高値群で7例、低値群で1例が発症し、高値群で発症率の高い傾向があった（P=0.082）。これら肝疾患関連イベントは高値群で有意に発症率は高かった（P<0.01）。他臓器癌発症は高値群で12例、低値群で12例が発症し、有意差を認めなかった。興味深いことに大腸癌発生についてはM2BP高値群で発症が多く（５例）、低値群は発症者がおらず、有意傾向が得られた（P=0.088）。マウスを用いた基礎実験についても進行中である。NAFLDモデルを中心に解析を行っている。2020年度は研究代表者である鎌田が所属変更のためマウス実験については一度中断していたが3月末に動物の移動も完了し、2021年度に研究推進していく環境が整った。バイオマーカーと並ぶ非侵襲的診断法として超音波検査を用いたshear wave elastographyをマウスで施行する方法を確立し、論文化できた。今後本研究課題に引き続き、M2BPの生物学的意義を検討すべく、基礎研究を継続していく。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical Outcomes in Biopsy-Proven Nonalcoholic Fatty Liver Disease Patients: A Multicenter Registry-based Cohort Study (2023)
  • 著者名/発表者名: Fujii Hideki、Kawada Norifumi、Tokushige Akihiro、Kamada Yoshihiro、Takahashi Hirokazu、Ueda Shinichiro、Aishima Shinichi、Sumida Yoshio、Nakajima Atsushi、Okanoue Takeshi
  • 雑誌名: Clinical Gastroenterology and Hepatology 巻: 21 ページ: 370～379
  • DOI: 10.1016/j.cgh.2022.01.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diagnostic accuracy of enhanced liver fibrosis test for nonalcoholic steatohepatitis‐related fibrosis: Multicenter study (2023)
  • 著者名/発表者名: Seko Yuya、Kamada Yoshihiro、Sumida Yoshio、Fukushima Hideaki、Miyoshi Eiji、Aishima Shinichi、Okanoue Takeshi、Nakajima Atsushi、Itoh Yoshito、Japan Study Group of Nonalcoholic Fatty Liver Disease (JSG‐NAFLD)
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 53 ページ: 312～321
  • DOI: 10.1111/hepr.13871
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multicenter, retrospective, cohort study shows platelet counts predict hepatocellular carcinoma development in patients with nonalcoholic fatty liver disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Fujii Hideki、Kamada Yoshihiro、Takahashi Hirokazu、Ueda Shinichiro、Aishima Shinichi、Sumida Yoshio、Nakajima Atsushi、Okanoue Takeshi、Japan Study Group of Nonalcoholic Fatty Liver Disease (JSG‐NAFLD)
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 53 ページ: 391～400
  • DOI: 10.1111/hepr.13884
  • 査読あり
• [雑誌論文] Twin research shows glycan changes are more susceptible to environmental factors than their carrier glycoproteins (2023)
  • 著者名/発表者名: Asuka Tatsuya、Kamada Yoshihiro、Morishita Koichi、Fukuoka Tomoya、Takamatsu Shinji、Kondo Jumpei、Watanabe Mikio、Sakai Norio、Hayakawa Kazuo、Miyoshi Eiji、Osaka Twin Research Group
  • 雑誌名: Glycoconjugate Journal 巻: 40 ページ: 191～198
  • DOI: 10.1007/s10719-023-10099-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Noninvasive tests predict liver‐related events and mortality in patients with nonalcoholic fatty liver disease: sub‐analysis of the CLIONE‐Asia study (2023)
  • 著者名/発表者名: Ishiba Hiroshi、Sumida Yoshio、Kamada Yoshihiro、Fujii Hideki、
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1111/jgh.16144
  • 査読あり
• [雑誌論文] Validation of the utility of Agile scores to identify advanced fibrosis and cirrhosis in Japanese patients with nonalcoholic fatty liver disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Oeda Satoshi、Kamada Yoshihiro、Sumida Yoshio、Aishima Shinichi、Itoh Yoshito、Okanoue Takeshi、Nakajima Atsushi、Takahashi Hirokazu、Japan Study Group of Nonalcoholic Fatty Liver Disease (JSG‐NAFLD)
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1111/hepr.13890
  • 査読あり
• [雑誌論文] The scaffold-dependent function of RIPK1 in dendritic cells promotes injury-induced colitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Moriwaki Kenta、Park Christa、Koyama Kazuha、Balaji Sakthi、Kita Kohei、Yagi Ryoko、Komazawa-Sakon Sachiko、Semba Manami、Asuka Tatsuya、Nakano Hiroyasu、Kamada Yoshihiro、Miyoshi Eiji、Chan Francis K.M.
  • 雑誌名: Mucosal Immunology 巻: 15 ページ: 84～95
  • DOI: 10.1038/s41385-021-00446-y
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] <i>Enterococcus</i> spp. have higher fitness for survival, in a <scp>pH</scp> ‐dependent manner, in pancreatic juice among duodenal bacterial flora (2022)
  • 著者名/発表者名: Itoyama Saki、Noda Emika、Takamatsu Shinji、Kondo Jumpei、Kawaguchi Rui、Shimosaka Munefumi、Fukuoka Tomoya、Motooka Daisuke、Nakamura Shota、Tanemura Masahiro、Mitsufuji Suguru、Iwagami Yoshifumi、Akita Hirofumi、Tobe Toru、Kamada Yoshihiro、Eguchi Hidetoshi、Miyoshi Eiji
  • 雑誌名: JGH Open 巻: 6 ページ: 85～90
  • DOI: 10.1002/jgh3.12703
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lifestyle changes during the coronavirus disease 2019 pandemic impact metabolic dysfunction?associated fatty liver disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujii Hideki、Nakamura Naotoshi、Fukumoto Shinya、Kimura Tatsuo、Nakano Akemi、Nadatani Yuji、Tauchi Yukie、Nishii Yuuko、Takashima Shingo、Kamada Yoshihiro、Watanabe Toshio、Kawada Norifumi
  • 雑誌名: Liver International 巻: 42 ページ: 995～1004
  • DOI: 10.1111/liv.15158
  • 査読あり
• [雑誌論文] Whole-exome Sequencing Analysis of a Japanese Patient With Hyperinsulinemia and Liver Dysfunction (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujita Shingo、Horitani Emi、Miyashita Yohei、Fujita Yukari、Fukui Kenji、Kamada Yoshihiro、Mineo Ikuo、Asano Yoshihiro、Iwahashi Hiromi、Kozawa Junji、Shimomura Iichiro
  • 雑誌名: Journal of the Endocrine Society 巻: 6 ページ: bvac008
  • DOI: 10.1210/jendso/bvac008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pemafibrate suppresses NLRP3 inflammasome activation in the liver and heart in a novel mouse model of steatohepatitis-related cardiomyopathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Kanno Kotaro、Koseki Masahiro、Chang Jiuyang、Saga Ayami、Inui Hiroyasu、Okada Takeshi、Tanaka Katsunao、Asaji Masumi、Zhu Yinghong、Ide Seiko、Saito Shigeyoshi、Higo Tomoaki、Okuzaki Daisuke、Ohama Tohru、Nishida Makoto、Kamada Yoshihiro、Ono Masafumi、Saibara Toshiji、Yamashita Shizuya、Sakata Yasushi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 ページ: 2996
  • DOI: 10.1038/s41598-022-06542-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum Mac‐2 binding protein level predicts the development of liver‐related events and colorectal cancer in patients with NAFLD (2022)
  • 著者名/発表者名: Kamada Yoshihiro、Nakahara Takashi、Munekage Kensuke、Fujii Hideki、Sawai Yoshiyuki、Doi Yoshinori、Ono Masafumi、Hyogo Hideyuki、Sumida Yoshio、Morishita Koichi、Asuka Tatsuya、Ouchida Tsunenori、Imai Yasuharu、Miyoshi Eiji、Japan Study Group of NAFLD
  • 雑誌名: Hepatology Communications 巻: 6 ページ: 1527～1536
  • DOI: 10.1002/hep4.1934
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Shear-Wave Elastography Using Commercially Available Ultrasound in a Mouse Model of Chronic Liver Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Futani Yoko、Hamano Megumi、Matsumoto Riku、Hashimoto Saya、Nishimura Rikuto、Ueda Mika、Arihara Narumi、Fujii Hideki、Ono Masafumi、Miyoshi Eiji、Saito Shigeyoshi、Kamada Yoshihiro
  • 雑誌名: Gastrointestinal Disorders 巻: 4 ページ: 153～164
  • DOI: 10.3390/gidisord4030015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lewis glycosphingolipids as critical determinants of TRAIL sensitivity in cancer cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Fukuoka Tomoya、Moriwaki Kenta、Takamatsu Shinji、Kondo Jumpei、Tanaka-Okamoto Miki、Tomioka Azusa、Semba Manami、Komazawa-Sakon Sachiko、Kamada Yoshihiro、Kaji Hiroyuki、Miyamoto Yasuhide、Inoue Masahiro、Bessho Kazuhiko、Miyoshi Yoko、Ozono Keiichi、Nakano Hiroyasu、Miyoshi Eiji
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 41 ページ: 4385～4396
  • DOI: 10.1038/s41388-022-02434-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of Nutrient Intake in Biopsy-Confirmed NAFLD Patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Kamada Yoshihiro、Aishima Shinichi、Hayakawa Mariko、Nakajima Atsushi
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 14 ページ: 3453～3453
  • DOI: 10.3390/nu14173453
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Age‐dependent effects of diabetes and obesity on liver‐related events in non‐alcoholic fatty liver disease: Subanalysis of CLIONE in Asia (2022)
  • 著者名/発表者名: Seko Yuya、Kamada Yoshihiro、Takahashi Hirokazu、Ueda Shinichiro、Aishima Shinichi、Sumida Yoshio、Okanoue Takeshi、Itoh Yoshito、Nakajima Atsushi、Japan Study Group of Nonalcoholic Fatty Liver Disease (JSG‐NAFLD)
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: 37 ページ: 2313～2320
  • DOI: 10.1111/jgh.16019
  • 査読あり
• [雑誌論文] SWOT analysis of noninvasive tests for diagnosing NAFLD with severe fibrosis: an expert review by the JANIT Forum (2022)
  • 著者名/発表者名: Kamada Yoshihiro、Okanoue Takeshi、Nakajima Atsushi、JANIT Forum
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 58 ページ: 79～97
  • DOI: 10.1007/s00535-022-01932-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Dietary Oxysterol, 7-Ketocholesterol, Exacerbates Imiquimod-Induced Psoriasis-like Dermatitis in Steatohepatitic Mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Saga Ayami、Kamada Yoshihiro、Ono Masafumi、Saibara Toshiji、Ohama Tohru、Hikoso Shungo、Nishida Makoto、Yamashita Shizuya、Sakata Yasushi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 ページ: 15855～15855
  • DOI: 10.3390/ijms232415855
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fucosylated haptoglobin is a novel predictive marker of hepatocellular carcinoma after hepatitis C virus elimination in patients with advanced liver fibrosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Shirai Kumiko、Kamada Yoshihiro、Tatsumi Tomohide、Miyoshi Eiji、Takehara Tetsuo
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 ページ: 0279416～0279416
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0279416
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The FIB-4 Index Predicts the Development of Liver-Related Events, Extrahepatic Cancers, and Coronary Vascular Disease in Patients with NAFLD (2022)
  • 著者名/発表者名: Kamada Yoshihiro、Munekage Kensuke、Nakahara Takashi、Fujii Hideki、Sawai Yoshiyuki、Doi Yoshinori、Hyogo Hideyuki、Sumida Yoshio、Imai Yasuharu、Miyoshi Eiji、Ono Masafumi
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 15 ページ: 66～66
  • DOI: 10.3390/nu15010066
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 本邦における肝生検施行NAFLD患者の栄養摂取の実態調査研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、早川麻理子、中島 淳
  • 学会等名: 第108回日本消化器病学会総会
• [学会発表] マウス肝線維化モデルを対象としたshear wave elastographyの試み (2022)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、麩谷陽子、濵野 恵
  • 学会等名: 日本超音波医学会第95回学術集会
• [学会発表] 糖鎖関連バイオマーカーを用いた新しい肝性脳症の病態評価 (2022)
  • 著者名/発表者名: 園田麻美香、近藤純平、下坂宗史、川口瑠惟、森下康一、高松真二、鎌田佳宏、江口暁子、岩佐元雄、三善英知
  • 学会等名: 生化学会近畿支部例会
• [学会発表] フコシル化ハプトグロビンは転写因子SP1を介したGFT発現により制御される (2022)
  • 著者名/発表者名: 左近太佑、近藤純平、坂田菜摘、森下康一、高松真二、鎌田佳宏、朝倉暢彦、鈴木 貴、三善英知
  • 学会等名: 生化学会近畿支部例会
• [学会発表] シグナルペプチドペプチダーゼは肝臓癌の形成と進展に関与する (2022)
  • 著者名/発表者名: 中尾秀人、伊藤大樹、鈴木達也、伊東祐美、芳賀紗緒里、近藤純平、鎌田佳宏、三善英知、岡本 徹
  • 学会等名: 生化学会近畿支部例会
• [学会発表] 肝疾患におけるバイオマーカー研究～総括と展望 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏
  • 学会等名: 第58回日本肝臓学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 双子血清を用いた糖鎖バイオマーカーの評価 (2022)
  • 著者名/発表者名: 飛鳥達也、鎌田佳宏、三善英知
  • 学会等名: 第58回日本肝臓学会総会
• [学会発表] フコシル化AFP(AFP-L3)の極性輸送に関するメカニズムの解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 三善英知、鎌田佳宏
  • 学会等名: 第58回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 肝生検施行NAFLD患者の栄養摂取に関する実態調査研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、早川麻理子、中島 淳
  • 学会等名: 第8回肝臓と糖尿病・代謝研究会
• [学会発表] NAFLDにおいてNITは肝疾患関連イベントおよび肝疾患関連死の予測に有用である＊CLIONE-ASIA試験のサブ解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 角田圭雄、石破 博、藤井英樹、豊田秀徳、林 秀樹、川中美和、川口 巧、高橋宏和、富田栄一、鎌田佳宏、中島 淳
  • 学会等名: 第8回肝臓と糖尿病・代謝研究会
• [学会発表] 糖尿病合併NAFLDの線維化診断いおける４型コラーゲン7Sの有用性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 石破 博、角田圭雄、藤井英樹、高橋宏和、鎌田佳宏、伊藤義人、中島 淳
  • 学会等名: 第8回肝臓と糖尿病・代謝研究会
• [学会発表] 肝生検施行NAFLD患者における全死亡ならびに肝関連合併症発生予測の試み (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤井英樹、鎌田佳宏、角田圭雄、高橋宏和
  • 学会等名: 第29回門脈圧亢進症学会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）のバイオマーカーとしてのMac-2 binding proteinの意義について (2022)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、三善英知
  • 学会等名: 第41回日本糖質学会
  • 招待講演
• [学会発表] B型肝炎ウイルス感染に対する糖鎖治療薬の可能性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大内田経徳、前田芽久美、赤松佑香、前田晴香、高松真二、近藤純平、鎌田佳宏、上田啓次、三善英知
  • 学会等名: 第41回日本糖質学会
• [学会発表] Haptoglobin前駆体はがんの悪性化を誘導し再発の予後予測マーカーになる (2022)
  • 著者名/発表者名: 森下康一、松山綾花、林原歩武、高松真二、鎌田佳宏、近藤純平、三善英知
  • 学会等名: 第41回日本糖質学会
• [学会発表] 肝臓がんにおけるコアフコース標的分子LRP-1の機能解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 上田美薫、清重大翔、成川周也、高松真二、近藤純平、鎌田佳宏、三善英知
  • 学会等名: 第41回日本糖質学会
• [学会発表] 腫瘍微小環境におけるMac-2 binging proteinの生物学的機能についての検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 西村陸大、小松未稀、福岡智哉、太田陽代里、高松真二、近藤純平、鎌田佳宏、三善英知
  • 学会等名: 第41回日本糖質学会
• [学会発表] Enterococcus faecalisの細胞接着に関わる糖鎖関連分子の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 川口瑠惟、野田愛美香、下坂宗史、園田麻美香、藤山紫結、高松真二、近藤純平、鎌田佳宏、三善英知
  • 学会等名: 第41回日本糖質学会
• [学会発表] 市販超音波装置を用いたshear wave elastographyによるマウス慢性肝疾患モデル評価 (2022)
  • 著者名/発表者名: 清重大翔、成川周也、松田詩音、岩田彩里成、森谷真依、上田美嘉、西村陸大、麩谷陽子、濵野 恵、鎌田佳宏
  • 学会等名: 日本超音波医学会第49回関西地方会学術集会
• [学会発表] マクロファージのコアフコシル化がNASH病態進展に及ぼす影響について (2022)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、三善英知
  • 学会等名: JDDW2022
• [学会発表] 血小板数によるNAFLD患者の予後予測～全国多施設共同研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤井英樹、高橋宏和、鎌田佳宏
  • 学会等名: JDDW2022
• [学会発表] Serum Mac-2 binding protein is a useful prediction biomarker for the development of hepatocellular carcinoma and colorectal cancer in patients with NAFLD (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Kamada
  • 学会等名: APASL Oncology 2022
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 肥満症診療ガイドライン2022 (2022)
  • 著者名/発表者名: 日本肥満学会
  • 総ページ数: 184
  • 出版者: ライフサイエンス出版
  • ISBN: 978-4-89775-458-1
• [図書] 肥満・肥満症の生活習慣改善指導ハンドブック2022 (2022)
  • 著者名/発表者名: 日本肥満学会
  • 総ページ数: 142
  • 出版者: ライフサイエンス出版
  • ISBN: 978-4-89775-444-4
• [図書] 新・医用放射線科学講座 放射線画像技術学 第2版 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小水 満、石田 隆行
  • 総ページ数: 376
  • 出版者: 医歯薬出版
  • ISBN: 978-4-263-20652-2
• [図書] 医学のあゆみ 第284巻12号 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、三善英知
  • 総ページ数: 70
  • 出版者: 医歯薬出版
• [図書] 消化器・肝臓内科 2022年12月号 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏
  • 総ページ数: 94
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 大阪府内科医会会誌31刊2号 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏
  • 総ページ数: 98
  • 出版者: インテルナ出版
• [図書] 消化器・肝臓内科 2022年10月号 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏
  • 総ページ数: 92
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 臨床消化器内科 Vol. 37 No. 8 (2022)
  • 著者名/発表者名: 角田圭雄、藤井英樹、高橋宏和、鎌田佳宏、川口 巧、中島 淳
  • 総ページ数: 108
  • 出版者: 日本メディカルセンター