PKR代謝制御に着目したNASH関連肝細胞癌の発症・進展機序解明と創薬応用

2022 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08388
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 渡辺 崇夫 愛媛大学, 医学系研究科, 講師 (90650458)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 肝細胞癌 / PKR / 細胞増殖 / 代謝経路 / 阻害剤

研究成果の概要

我々はこれまでに肝細胞癌においてPKR阻害剤 (imidazolo-oxindole)が腫瘍の増殖を抑制することを示した。本研究ではPKR阻害剤の標的蛋白質として、解糖系の主要酵素であるHexokinase-2を同定した。PKR阻害剤添加により、肝癌細胞株でHK2の発現が減少、またPKRとHK2はPKRリン酸化依存的に直接結合した。PKR阻害剤は解糖系抑制により細胞内ATP産生を低下させた。さらにHK2とPKRの過剰発現により腫瘍増殖が相加的に増加した。肝細胞癌ではPKR-HK2 axisが解糖系の促進により腫瘍増殖が亢進させており、肝細胞癌における新規治療標的となる可能性がある。

自由記述の分野

消化器内科

研究成果の学術的意義や社会的意義

肝細胞癌における治療標的となる分子や経路はごく限られており、治療効果のエビデンスのある薬物は十分ではないのが現状である。我々は以前より肝細胞癌で高発現するPKRの役割、癌促進機序を研究してきた。本研究ではPKRが肝細胞癌の細胞内代謝に関わる複数の分子に影響を与えていることを見出した。その中で特に解糖系の主要分子であるHK2に着目し研究を行い、PKR-HK2経路が解糖系の促進を介して腫瘍増殖能を亢進していることを見出した。このことは細胞内代謝経路の変化という新たな視点での治療標的になり得ると考えられた。