| 研究課題/領域番号 |
20K08398
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
相馬 桂 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90755696)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | シャント性心疾患 / 肺高血圧 / 肺血管リモデリング / 右室リモデリング / マクロファージ / 好酸球 |
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| 研究実績の概要 |
診断、治療技術の進歩により多くの成人先天性心疾患患者の予後が改善してきた。しかし、右室機能不全や肺高血圧症を合併した成人先天性心疾患患者の予後は依然として悪いことが知られている。シャント性心疾患における肺血流増加は長期的に肺血管・右室リモデリングを引き起こすが、これまでその病態機構は明らかにされて来なかった。
我々は肺血流量増加と低酸素血症を合併するマウス病態モデルを構築しこのモデルを用いた解析を行った。マウスの左肺を切除した後、8.5%酸素下での低酸素飼育を行うことにより、著しい肺血管リモデリングを呈するモデル(シャント性心疾患モデル)である。このモデルは低酸素ストレスと定量性を持った右肺動脈血流増加を背景とした、臨床上のシャント性心疾患の病態を反映した病態モデルと考えられる。このマウスモデルを用いて、肺血管周囲に浸潤する炎症細胞をフローサイトメトリーを用いて経時的に解析した。特に血管平滑筋細胞の増殖期に集積するマクロファージに着目したところ、間質のM2マクロファージの早期浸潤が血管平滑筋増殖に関わること、間質マクロファージの除去により肺血管リモデリングが明らかとなった。続いて細胞集団特異的なLoss of function approachによりこのマクロファージ亜集団のシャント性心疾患モデルにおける機能的役割を検証した。また、このM2マクロファージの増加とともに好酸球も増加していることがわかった。好酸球除去によるM2マクロファージ除去によっても肺血管リモデリングの軽減を得た。本研究では、低酸素ストレスによる炎症細胞浸潤がシャント性疾患において肺血管リモデリングを増悪させる機構の解析を通じて、炎症制御が肺高血圧治療の一助となることを示した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
COVID流行にともなうマウス室入室制限
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| 今後の研究の推進方策 |
M2機能欠失マウスであるSTAT6ノックアウトマウス、および好酸球が欠失しているdbl GATAマウスを使用して病態モデルを作成しLoss of Functionアプローチにより好酸球およびM2マクロファージの役割を解析する
M2マクロファージ由来の、肺血管、右室リモデリング促進因子を探索する
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| 次年度使用額が生じた理由 |
当初の計画の遅延があったため。COVIDによる実験室、マウス小屋への入室制限があり動物実験の実行が遅延した。COVID終息にともない今後実行可能である。
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