| 研究課題/領域番号 |
20K08401
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
柴田 玲 名古屋大学, 医学系研究科, 特任教授 (70343689)
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| 研究分担者 |
室原 豊明 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (90299503)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 脂肪組織由来間葉系前駆細胞 / 血管新生 / 重症虚血肢 |
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| 研究実績の概要 |
重症虚血肢患者5症例の患肢に脂肪組織由来間葉系前駆細胞(ADRCs)を移植したところ、いずれの症例も術後6ヶ月の時点で、疼痛の軽減及び潰瘍サイズの縮小または治癒、6分間歩行可能距離の延長など認め、患肢切断も免れた。これら5症例のADRC移植後の循環血液中の血管前駆細胞(CD34陽性細胞及びCD133陽性細胞)数を測定したところ、いずれも一過性に上昇していた。
また、血管新生因子の一つ VEGF-Aと、VEGF-Aアイソフォームの一つで、血管新生抑制因子でもある VEGF-A165b の血中濃度を測定し、その比(VEGF-A165b/VEGF-A)を計測したところ、ADRC移植後に有意に低下していた。筋芽細胞(C2C12)を用いた検討では、ADRC上清液の添加で、VEGF-Aの発現増加とVEGF-A165bの発現低下を認めた。しかしながら、マクロファージへのADRC上清液添加では、VEGF-AやVEGF-A165bに影響を与えなかった。一方で、マクロファージへのADRC上清液添加は、CD206陽性細胞の発現を増加させ、TNF-αの発現を低下させた。
これらの検討結果から、ADRCは、骨格筋細胞のVEGF分泌を調節して血管新生を促進させ、また、マクロファージにおいて、抗炎症作用を示すことで組織修復に加担する可能性が示唆された。重症虚血肢患者への自己ADRC移植は、安全で、かつ非常に効果的であった。血管前駆細胞の動員やVEGF分泌調節による血管新生の促進と患部組織での炎症抑制効果がその機序として考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究目的の一つは、脂肪組織由来間葉系前駆細胞(ADRCs)を用いた血管新生療法における治療効果を推測するバイオマーカーの探索と効果機序の解明にある。現在までに、重症虚血肢患者へのADRC移植後に血中の血管前駆細胞数やVEGF-A165bとVEGF-Aの比に大きな変化があることを見出し、これらの因子が今後、細胞治療のバイオマーカーになりうる可能性を示した。また、治療効果の機序として、ADRCが、骨格筋細胞のVEGF分泌を調節して血管新生を促進させること、マクロファージにおいて、強力な抗炎症作用を示すことも見出した。またこれらの知見は、Scientific Reports誌に発表した。したがって本研究は概ね順調に進展しているものと思われる。
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| 今後の研究の推進方策 |
1) ADRCsを用いた血管新生療法の治療効果を予測するバイオマーカーの探索を引き続き行う。
2) 創傷治癒におけるADRCsの役割検討を行う。特に、マウス創傷治癒モデルを作成し、ADRCの創傷治癒効果とその機序に関して検討を進める。骨髄由来間葉系細胞と比較を行い、その優位性に関しても評価を行う。
3)シグナル伝達経路を含めた機序の解明に関しては、マウス創傷治癒モデルで強い効果を認めた場合、その機序の検討を進める。
4)肥満度や生活習慣病の背景により、ADRCの血管新生能やタンパク分泌能に違いがあるのか機能解析を行っていく。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
マウス創傷治癒モデルを用いた検討では、新型コロナ感染症の影響で、物品の到着が滞り、一部の研究計画スケジュールが次年度に持ち越した。主に組織学的評価の部分であったため、抗体の購入や免疫染色に伴う物品の購入使用に関して次年度に繰り越し購入を検討している。
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