フェロトーシスを基軸とした心筋障害メカニズムの解明と治療法の開発

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08426
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 井手 友美 九州大学, 医学研究院, 准教授 (90380625)
• 研究分担者: 池田 昌隆 九州大学, 医学研究院, 助教 (10567382) ; 山田 健一 九州大学, 薬学研究院, 教授 (60346806)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: ミトコンドリア / フェロトーシス / 心筋症 / 心毒性 / 抗がん剤

研究実績の概要

フェロトーシスは鉄依存性に生じる細胞死として2012年にDixonらによって提唱されたプログラム細胞死である（Dixon SJ：Cell, 149：1060-1072, 2012) 。本基盤研究により、我々は、特にドキソルビシン(Dox)心毒性におけるフェロトーシスの役割、誘導分子機序について明らかにした。
Doxをマウスに経静脈的に投与することで、心筋の収縮障害を生じ、Dox心筋症モデルを作製した。単離心筋細胞においてミトコンドリアDNA(mtDNA)のヘリカーゼであるTwinkleを過剰発現もしくはノックダウンすることによってmtDNAを増減させたところ、DOXのミトコンドリアへの集積量、過酸化脂質、そしてフェロトーシスがmtDNAの量に一致して変動した。 さらに心臓において約2倍量のmtDNAのコピー数を持つTwinkle過剰発現マウスではフェロトーシスがより顕著に誘導され、心臓収縮障害が有意に増悪した。以上のことから、DoxがmtDNA依存性に心筋に集積することが明らかとなった。次い、鉄がミトコンドリアに蓄積する機序としてヘム合成経路に着目した。心筋では、ドキソルビシン投与によりミトコンドリアにおけるヘム合成経路の律速段階であるアミノレブリン酸合成酵素（ALAS1)の発現低下を認めた。またそれに伴って、ヘム合成の低下、ミトコンドリア内の鉄の過剰状態、脂質過酸化の増加を認めた。5-アミノレブリン酸（5-ALA)の経口投与により、ヘム合成低下、鉄過剰、過酸化脂質の増加が抑制され、心機能の低下を抑制した。以上から5-ALAを用いてDOXにより障害されたヘム合成を正常化をさせ、ミトコンドリア鉄を消費することがフェロトーシスを標的としたDox心毒性の予防法になり得ること明らかにした。(Abe K, Ikeda M, Ide T：Sci. Signal, 2022)

研究成果

• [雑誌論文] Doxorubicin c Doxorubicin causes ferroptosis and cardiotoxicity by intercalating into mitochondrial DNA and disrupting Alas1-dependent heme synthesis (2022)
  • 著者名/発表者名: 136.Abe K, Ikeda M, Ide T, Tadokoro T, Deguchi Miyamoto H, Furusawa S, Tsutsui Y, Miyake R, Ishimaru K, Watanabe M, Matsushima S, Koumura T, Yamada K, Imai H, Tsutsui H
  • 雑誌名: Sci Signal 巻: eabn8017 ページ: NA
  • DOI: 10.1126/scisignal.abn8017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Iron overload via heme degradation in the endoplasmic reticulum triggers ferroptosis in myocardial ischemia-reperfusion injury (2022)
  • 著者名/発表者名: 130.Deguchi Miyamoto H, Ikeda M, Ide T (correspondence),, Tadokoro T, Funrusawa S, Abe K, Ishimaru K, Enzan N, Sada M, Yamamoto T, Matsushima S, Koumura T, Yamada K, Imai H, Tsutsui H
  • 雑誌名: JACC Basic Transl Sci, 巻: 7 ページ: 800-819
  • DOI: 10.1016/j.jacbts.2022.03.012
  • 査読あり