| 研究課題/領域番号 |
20K08435
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| 研究機関 | 東京慈恵会医科大学 |
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研究代表者 |
名越 智古 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (60408432)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | ナトリウム利尿ペプチド / 心臓エネルギー代謝 / 保温効果 / 尿酸 / URAT1 / インスリン抵抗性 |
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| 研究実績の概要 |
インスリン抵抗性(IR)を主体とした心筋エネルギー代謝障害は心不全の病態生理の根幹ともいえる。一方、不全心から産生・分泌されるNa利尿ペプチド(NP)の骨格筋や脂肪組織におけるエネルギー代謝制御が注目されている。本研究では、NPが不全心における心臓エネルギー代謝障害を改善する可能性を見出し、その詳細なメカニズムを明らかにする。
自施設の心臓カテーテルデータベースを用い、血漿BNP値が体温に与える影響について共分散構造解析にて検討したところ、心機能低下に伴う体温低下に対し、BNPが保温効果を発揮する可能性が示された。以上の臨床知見をもとに、NPと脂肪の関連を調べたところ、ANPがp38-UCP1経路を活性化し、褐色脂肪(BAT)の細胞内温度を低温感受性に上昇させることがin vitro実験で分かった。また、マウスに3週間ANPを持続皮下投与したところ、BAT及び白色脂肪(WAT)のUCP1発現が上昇し(BAT活性化とWAT褐色化)、寒冷刺激試験(4℃、4時間)において体温低下が抑制された。さらに、ANP投与は高脂肪食(HFD)負荷肥満マウスの膨化したBAT・WATの脂肪滴縮小、炎症改善、肝組織NAFLD score改善、肝臓中性脂肪含有量減少をもたらし、糖負荷及びインスリン負荷試験で全身IRを改善した。
一方、メタボリックシンドローム(Mets)の病態に深く関わる高尿酸血症に対する治療薬であるURAT1阻害薬にも着目した。HFD負荷肥満マウスに選択的URAT1阻害薬を内服投与したところ興味深いことに、ANPと同様に、BAT・WATの脂肪滴縮小、NAFLD改善をもたらし、糖負荷及びインスリン負荷試験で全身IRを改善した。MetsがURAT1発現を亢進する一方、URAT1発現亢進・活性化が逆にMetsの病態を促進するという悪循環をURAT1阻害薬が断ち切る可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度は、概要欄に記載したように、心不全の病態生理の根幹である心臓エネルギー代謝障害について、肥満・インスリン抵抗性モデルを用いて、NPならびに選択的URAT1阻害薬が及ぼす影響について、特にNAFLDや脂肪組織の変化に焦点をあてて検討した。いずれも年度内に論文化されており、おおむね順調に進展していると考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
インスリン抵抗性モデルにおけるNPの臓器間ネットワークを介した全身エネルギー代謝改善効果について、主に高脂肪食負荷肥満(DIO)マウスを用いて検討する。ANP持続投与による各種脂肪組織ならびに肝臓の変化を昨年度報告したが、本年度は、実際に心臓組織そのものに対する影響について、心臓組織インスリン抵抗性ならびに電顕を用いた微細構造の変化を中心に検討を行う。また、心臓カテーテルデータベースを用い、NPのストレス応答に影響を及ぼす因子についても検討する。具体的には、心負荷に伴うBNP上昇度合いが、肥満の程度で変化するか、共分散構造解析を含めた各種統計手法を用い解明する。
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