| 研究課題/領域番号 |
20K08446
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
吉田 和道 京都大学, 医学研究科, 准教授 (90598921)
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| 研究分担者 |
南 学 京都大学, 医学研究科, 准教授 (90511907)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 動脈硬化 / 放射線障害 / 動物モデル / ApoEノックアウトマウス / DNA障害 / 細胞老化 |
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| 研究実績の概要 |
【目的】放射線照射が動脈硬化の危険因子であることは以前より知られている。癌治療後の生存者の半数近くが何らかの放射線治療を受けている現状を考えると、放射線治療の副作用としての虚血性心疾患や脳梗塞は臨床的に非常に重要な問題である。本研究の目的は、放射線照射後vasculopathyの予防治療法を確立することを最終的な目標に、放射線照射後の動脈硬化促進機序を明らかにすることである。ApoEノックアウトマウスを用いて動脈硬化初期病変を誘発した後にガンマ線を照射することで、放射線誘発性動脈硬化促進モデルを確立し、それを利用して、放射線照射後に特異的な不安定プラークのマーカーを探索し、それを標的とした薬物治療の効果を検証する。
【研究計画】研究計画として、当初以下のような年度ごとの計画を立てた。2020年度：放射線照射後の動脈硬化促進動物モデル作成 2021年度：放射線照射群・非照射群での動脈硬化性プラークの組織学的相違の検証 2022年度：放射線照射後不安定プラークの特異的マーカーの同定と標的薬剤の検索
【2020年度の研究進捗】高脂肪食で飼育した雄のApoEノックアウトマウスの左・頚動脈の分枝を結紮し、総頚動脈にlow shear stressを負荷することで動脈硬化を誘発した後に、放射線照射を行うモデルを作成した。種々の条件検討を行った結果、9週目に結紮処置を施し、11週目（結紮後2週目）に6Gyのガンマ線を照射し、15週目（結紮後6週目）で頚動脈の動脈硬化巣を評価するという方法で、放射線照射による動脈硬化促進が安定的に観察された。照射群と非照射群の病理学的検討を行い、照射群で進行病変が高率に発生すること、プラーク量が有意に増大すること、マクロファージの浸潤が有意に高度であること、血管平滑筋の脱分化が有意に進行していることを、それぞれ確認した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
放射線照射後の動脈硬化促進動物モデル作成において、条件検討が予想以上に順調に進んだため、一部2021年度予定の研究内容も一部着手できた。
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| 今後の研究の推進方策 |
当初2021年度に予定していた放射線照射群・非照射群での動脈硬化性プラークの組織学的相違の検証の一部は既に終了した。
放射線照射による動脈硬化促進の機序として、DNA障害に基づく細胞老化現象がその基盤にあるという仮説を立てた。引き続き、仮説検証のため、モデルマウスの動脈硬化巣を用いて、DNA障害の有無と局在、および、老化マーカーを用いた細胞老化の有無を免疫組織学的に解析する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
動物モデル作成のための条件検討が、予想以上に効率的に実施てきたことと、コロナ感染対策のため現地参加を予定していた学会の多くがWeb参加になったため、2020年度使用予想額を下回った。
2021年度の研究に利用する。（2021年度の研究は、抗体などの試薬使用が、予想以上に多くなる可能性があり、それらの購入費に充てる予定）
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