| 研究課題/領域番号 |
20K08473
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
伊藤 英樹 広島大学, 病院(医), 教授 (30402738)
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| 研究分担者 |
竹島 浩 京都大学, 薬学研究科, 教授 (70212024)
加藤 浩一 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (70736983)
堀江 稔 滋賀医科大学, アジア疫学研究センター, 特任教授 (90183938)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 心室細動 / 突然死 / 小胞体 / リアノジン / カルシウム |
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| 研究実績の概要 |
遺伝性不整脈疾患は、安静時心電図のQT間隔の延長あるいは短縮を特徴とするQT延長症候群・短縮症候群や、右側胸部誘導のST上昇を特徴とするブルガダ症候群等、遺伝子変異によるイオン電流の変化に応じた心電図変化を認めることが多い。一方で、安静時心電図に特徴のない特発性心室細動も存在し、我々はその一例に心臓筋小胞体に存在するCaイオン放出チャネルである心臓リアノジン受容体遺伝子に変異を同定し、報告している（Fujii Y, et al. Heart Rhythm 2017)。強制発現系を用いた変異蛋白の機能解析によって、極めて報告の少ない機能喪失型の変異であることを明らかにしている。細胞内Caイオン動態に関連する小胞体膜蛋白質の遺伝子の異常は、安静時心電図の特徴が乏しいにも関わらず致死的不整脈をまねく心室細動群の原因である可能性が示唆される。我々は特発性心室細動患者を対象として、細胞内Caイオン動態を司る小胞体膜関連蛋白をコードする6つの遺伝子に検索のターゲットを定め、エクソン解析を実施したが、現時点で病原性を有する遺伝子は同定されていない。今後、機能喪失型の心臓リアノジン受容体遺伝子がCaイオン動態、膜・小胞体蛋白の挙動に及ぼす変化をin silico解析で評価するとともに、立体構造解析の側面から機能喪失型変異の特徴を解析する。また、細胞内カルシウム動態に関係しうる候補遺伝子が他にないか、探索を継続する。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
特発性心室細動患者40例を対象に、6つの候補遺伝子(TMEM38A, CCDC47, TMEM182, HHATL, TMEM109, JPH2)のエクソン解析を実施した。病原性の考慮される変異は同定されていない。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後、我々が心臓リアノジン受容体遺伝子に同定したp.Ser4398Pheの立体構造解析とin silico解析を行い、機能喪失型の特発性心室細動のメカニズムを解明する。具体的には、Gaur-Rudyモデルを用いて、リアノジンチャネルの開口障害モデルを作成し、小胞体や細胞質内でのCa動態の変化や膜チャネル・トランスポーターの挙動、活動電位波形などを観察する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
コロナ感染症の流行直後に、出張による打ち合わせが減ったため。以後は、Web会議を利用した。次年度は実験用消耗品の購入に充てていく予定。
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