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2021 年度 実施状況報告書

遺伝性不整脈疾患における筋小胞体膜蛋白質の遺伝子解析と機能異常

研究課題

研究課題/領域番号 20K08473
研究機関広島大学

研究代表者

伊藤 英樹  広島大学, 病院(医), 教授 (30402738)

研究分担者 竹島 浩  京都大学, 薬学研究科, 教授 (70212024)
加藤 浩一  滋賀医科大学, 医学部, 助教 (70736983)
堀江 稔  滋賀医科大学, アジア疫学研究センター, 特任教授 (90183938) [辞退]
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワードリアノジン受容体 / 心室細動 / シミュレーション / 突然死
研究実績の概要

特発性心室細動の発症に機能喪失型リアノジン受容体が関連していることを報告している(Fujii Y, et al. Heart Rhythm 2017)。本病態の基礎的メカニズムの解明のため、in silico解析を実施した。心筋興奮収縮連関に関連する心筋細胞のin silicoモデル(Gaur N, et al. Biophys J 2011)を導入し、Ca動態の観察を行った。機能喪失型リアノジン受容体はリアノジン受容体の開口率が0になるよう遷移係数を調節した。この設定下ではリアノジン受容体からのCa放出は抑制されるものの、筋小胞体からのCa放出は残存し、この現象にはCa leakが関連していた。store-overload-induced Ca release(SOICR)が著しく障害された状態が観察されたが、頻拍ペーシングの状況設定を行うと、筋小胞体からのCa放出がむしろ増加するという現象がみられた。Gaurらの心筋細胞モデルには小胞体からのCa放出にリアノジン受容体以外の蛋白質が設定されており、研究分担者である竹島らが発見している蛋白質群が候補に挙がることも推定された。これらの結果は第67回日本不整脈心電学会学術集会で発表した(Enhanced Ca2+ leakage from the network sarcoplasmic reticulum associated with RyR2 with a loss of function mutation: a simulation study)。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

心筋細胞のCaダイナミクスを観察可能な研究環境を設定し、in silicoにおける解析スピードが向上した。

今後の研究の推進方策

機能喪失型リアノジン受容体の原因であるRyR2遺伝子変異が特発性心室細動の一亜型であるshort-coupled variants of torsades de pointesに同定されたことを2017年に報告した(Fujii Y, et al. Heart Rhythm 2017)。short-coupled variants of torsades de pointesの原因となる早期後脱分極の発生機序を解明する。2022年にHiroseらは機能喪失型リアノジン受容体の一表現型としてQT延長を報告した(Europace 2022)。細胞膜に発現するL型CaチャネルのCa依存性不活性化がQT延長の表現型に関与していることが考えられ、細胞内Ca動態の変化との関連をin silicoで解析する。また、QT延長症候群に同定されたL型Caチャネルの不活性化様式の変化が筋小胞体蛋白の動態に与える影響についても調査する。

次年度使用額が生じた理由

コロナ感染症に対する県・大学の対策に従い、出張の回数が減じたため、次年度使用額が生じた。本年度は関連学会が現地で開催される予定であり、日本不整脈心電学会や日本循環器学会に現地参加する意向である。また、研究の進捗状況や今後の展開について議論するために、分担研究者と面会する予定である。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2022 2021

すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 1件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (4件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] JCS/JHRS 2020 Guideline on Pharmacotherapy of Cardiac Arrhythmias2022

    • 著者名/発表者名
      Ono Katsushige、Iwasaki Yu-ki、Akao Masaharu、Itoh Hideki、Inoue Hiroshi、Okumura Ken、Kimura Takeshi、Tsutsui Hiroyuki、Shimizu Wataru、et al、on behalf of the Japanese Circulation Society and Japanese Heart Rhythm Society Joint Working Group
    • 雑誌名

      Circulation Journal

      巻: 86 ページ: 1790~1924

    • DOI

      10.1253/circj.CJ-20-1212

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Novel CALM3 Variant Causing Calmodulinopathy With Variable Expressivity in a 4-Generation Family2022

    • 著者名/発表者名
      Kato Koichi、Isbell Holly M.、Fressart Veronique、Denjoy Isabelle、Debbiche Amal、Itoh Hideki、Poinsot Jacques、George Alfred L.、Coulombe Alain、Shea Madeline A.、Guicheney Pascale
    • 雑誌名

      Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology

      巻: 15 ページ: e010572

    • DOI

      10.1161/CIRCEP.121.010572

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] High incidence of major bleeding with off-label use of edoxaban2021

    • 著者名/発表者名
      Fukui Rika、Hira Daiki、Kunitsu Yuki、Isono Tetsuichiro、Tabuchi Yohei、Ikuno Yoshihiro、Ueshima Satoshi、Itoh Hideki、Tanaka Toshihiro、Terada Tomohiro
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition

      巻: 69 ページ: 311~316

    • DOI

      10.3164/jcbn.21-9

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Sudden death after inappropriate shocks of implantable cardioverter defibrillator in a catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia case with a novel RyR2 mutation2021

    • 著者名/発表者名
      Itoh Hideki、Murayama Takashi、Kurebayashi Nagomi、Ohno Seiko、Kobayashi Takuya、Fujii Yusuke、Watanabe Masaya、Ogawa Haruo、Anzai Toshihisa、Horie Minoru
    • 雑誌名

      Journal of Electrocardiology

      巻: 69 ページ: 111~118

    • DOI

      10.1016/j.jelectrocard.2021.09.015

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Differences in Pharmaceutical Intervention Triggers for the Optimization of Medication by Patient Age: A University Hospital Study2021

    • 著者名/発表者名
      Shibata Yuuka、Itoh Hideki、Matsuo Hiroaki、Nakajima Kazue
    • 雑誌名

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      巻: 44 ページ: 1060~1066

    • DOI

      10.1248/bpb.b21-00143

    • 査読あり
  • [学会発表] Enhanced Ca2+ leakage from the network sarcoplasmic reticulum associated with RyR2 with a loss of function mutation: a simulation study2021

    • 著者名/発表者名
      Hideki Itoh, Minoru Horie, Keiji Imoto
    • 学会等名
      第67回日本不整脈心電学会学術集会
  • [学会発表] The ABCG2 polymorphism, 421C>A, modifies the pharmacokinetics of apixaban2021

    • 著者名/発表者名
      Hideki Itoh, Satoshi Ueshima, Karin Hirata, Daiki Hira, Youei Tabuchi, Tomoya Ozawa, Yoshihisa Nakagawa, Minoru Horie, Tomohiro Terada, Toshiya Katsura
    • 学会等名
      第67回日本不整脈心電学会学術集会
  • [学会発表] 筋強直性ジストロフィーの心伝導障害・不整脈の病態と治療2021

    • 著者名/発表者名
      伊藤英樹
    • 学会等名
      筋ジストロフィーの心不全治療
    • 招待講演
  • [学会発表] Novel CACNA1C R511Q Mutation, Located in Domain1-2 Linker, with Delayed Calcium Channel Inactivation Causes Non-Syndromic Type-8 Long QT Syndrome2021

    • 著者名/発表者名
      中島 忠, 伊藤 英樹, 田村 峻太郎, 長谷川 寛, 小針 尭司, 堀江 稔, 倉林 正彦, 金古 善明
    • 学会等名
      第86回日本循環器学会学術集会

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公開日: 2022-12-28  

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