| 研究課題/領域番号 |
20K08473
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
伊藤 英樹 広島大学, 病院(医), 教授 (30402738)
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| 研究分担者 |
竹島 浩 京都大学, 薬学研究科, 教授 (70212024)
加藤 浩一 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (70736983)
堀江 稔 滋賀医科大学, NCD疫学研究センター, 特任教授 (90183938) [辞退]
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | リアノジン受容体 / シミュレーション / カルシウム / 不整脈 |
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| 研究実績の概要 |
連結期の極端に短い心室性期外収縮を切っ掛けに心室心拍から突然死に至るshort-coupled variants of torsade de pointesの病態生理を解明するために、in silico心筋細胞モデルを用いてCa動態や細胞膜あるいは小胞体上の蛋白質の動態変化を観察した。心筋細胞モデルはGaur and Rudyモデル(Biophys J 2011; 100: 2904-12）を利用した。short-coupled variants of torsade de pointesのマルコフモデルはリアノジン受容体のclosed stateからopen stateへの遷移速度を0（kC1O1=kC2O2=0)に調整し再現し、リアノジン受容体のシングルチャネルにおいて開口が見られないことを確認した。Gaur and Rudyモデルでは小胞体にリアノジン受容体以外のカルシウムイオンのleak設定があるため、リアノジン受容体からのカルシウム放出が見られなくても小胞体からのCa leakは観察され、興奮刺激を増加させると、このCa leakの影響によりshort-coupled variants of torsade de pointesモデルの方が小胞体からのCa放出量はむしろ増える現象が観察された。またNa/Ca交換系において、submembraneでの電流は低下していたが、myoplasmでの電流は逆に増大しており、私達が報告した機能喪失型のリアノジン受容体変異S4938FのiPS細胞を用いた解析結果（Toth N, et al. Int J Mol Sci 2023; 24: 15307）と類似する結果であった。活動電位長の延長は認めなかった。
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