| 研究課題/領域番号 |
20K08487
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| 研究機関 | 群馬大学 |
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研究代表者 |
中島 忠 群馬大学, 医学部附属病院, 講師 (40510574)
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| 研究分担者 |
倉林 正彦 群馬大学, その他部局等, 名誉教授 (00215047)
金古 善明 群馬大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (60302478)
西山 正彦 群馬大学, その他部局等, 名誉教授 (20198526)
川端 麗香 群馬大学, 未来先端研究機構, 講師 (90721928)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 遺伝性不整脈 / 遺伝性QT延長症候群 / Caチャネル / CACNA1C / 機能異常 |
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| 研究実績の概要 |
我々は、遺伝性不整脈症候群において、サンガー法による数個の候補遺伝子の解析では疾患と関連する遺伝子変異を同定できなかった症例に対し、次世代シークエンス/パネル解析（72個の候補遺伝子）を施行している。その結果、遺伝性QT延長症候群(LQTS)家系において、心筋Caチャネル（Cav1.2）をコードするCACNA1C に新規R511Q変異を同定していた。
本変異は心筋Caチャネルの不活性化において重要な役割をはたすドメイン(D)Ⅰ-Ⅱリンカーに位置している。CACNA1Cの機能獲得変異は、LQTSに加えて他の心表現型や多彩な心外表現型を呈するTimothy syndrome (TS)や、心外表現型を呈さないがLQTSに加えて他の心表現型を呈するcardiac only Timothy syndrome (COTS)、あるいは、LQTSのみを呈するnon-syndromic LQTS (nsLQTS)をきたすことが知られているが、DⅠ-Ⅱリンカーの変異はTSあるいはCOTSをきたすが、ns LQTS報告はなかった。
そこで、DⅠ-Ⅱリンカーの変異の機能異常と表現型との関連を解明すべく、野生型CACNA1Cあるいは R511Q変異をtsA201細胞に発現させ、パッチクランプ法にて機能解析を行った。その結果、R511Q変異は（電位依存性）不活性化速度の軽度の遅延により機能獲得をきたすことが判明した。
TSに関連する変異は不活性化の著明な遅延をきたし、一方、COTSに関連する変異は不活性化の軽度の遅延に加え発現電流値の減少をきたすが、R511Q変異では不活性化の軽度の遅延のみをきたすことから、表現型としてはLQTSのみを呈し他の心表現型や心外表現型を呈さないと考えられた。
本研究成果は、Cav1.2 DⅠ-Ⅱリンカーの構造機能連関、及び、機能異常と表現型との関連において新たな知見をもたらした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
COVID19の蔓延により、新規遺伝性不整脈症例の集積は遅延し、また、新規変異の機能解析もやや遅延している。
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| 今後の研究の推進方策 |
nsLQTS家系で同定した新規CACNA1C R511Q変異の機能異常を詳細に解明する。また、カスケードスクリーニングを拡大し、遺伝子型-臨床像の詳細を明らかにする。
LQTS家系で同定しているSCN5A R1644L変異の機能異常を解明する。
引き続き新規表現型を呈する遺伝性不整脈症候群症例を集積し、次世代シークエンス（パネル解析）を継続し、さらに、同定した遺伝子変異の機能解析を行う。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
COVID19が蔓延し、その患者対応のため研究に費やす時間が制限され、遺伝子解析・機能解析実験ともに遅延しました。特に遺伝性不整脈の新規症例の集積は前年度同様に目標より減少しました。そのため遺伝子解析・機能解析実験で使用する試薬等の購入が予定より少なかったため、次年度使用額が生じました。
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