| 研究課題/領域番号 |
20K08491
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
種池 学 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (30609756)
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| 研究分担者 |
上田 宏達 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (30865746)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 心不全 / 細胞死 / 脂質メディエーター |
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| 研究実績の概要 |
心不全は我が国における主要な死因の一つであり、新たな治療標的となる分子機構の解明や新規治療薬の開発が求められている。脂質代謝と炎症が細胞死、特にネクローシスを介して心不全に関連している可能性を検証するため、脂質代謝、炎症惹起および細胞死の分子機構に含まれ、Caspase非依存性非アポトーシス型細胞死に関連していることが報告されているiPLA2βに着目した。本研究では、iPLA2βが心不全を発症進展させるメカニズムについて検討することで、脂質代謝異常を起源とする炎症および心筋細胞死のメカニズムを明らかにすることを目的とし、さらには、その結果を基に新規心不全治療薬の開発への応用を目指す。
iPLA2βの心筋細胞特異的ノックアウトマウスを用いて、圧負荷誘導性心不全モデルを作製したところ、対照群とノックアウト群で心臓表現型、および炎症や細胞死の程度に有意な差を認めた。細胞死のメカニズムについて解析を行い、ネクローシスの関与が強く示唆された。
細胞死が誘導される分子メカニズムの解明を進めるため、心臓サンプルをリピドミクスの手法を用いて網羅的に解析し、責任分子の候補が得られた。この分子により初代単離ラット新生児心筋細胞において細胞死が誘導され、その受容体をノックダウンすることにより細胞死が抑制されることを確認した。この実験結果に基づき、当該受容体ノックアウトマウスを取得し、圧負荷誘導性心不全モデルを作製したところ、表現型の改善を認めた。
ヒト不全心サンプルを用いた検討では、iPLA2βの発現に変化がある症例も認めたものの、サンプル数が少なかった。現状ではさらなる詳細な検討は難しいと考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
リピドミクス解析によって得られた責任分子およびその受容体について、細胞死との関連性があることをin vitroの実験系を用いて確認した。また、その受容体のノックアウトマウスを用いた圧負荷誘導性心不全モデルでも表現型を確認した。iPLA2βが関与する心不全発症進展メカニズムの解析が進んでおり、当初の仮説を支持する非常に意義深い結果を得ることに成功した。そのため、現在までの進捗状況としては、おおむね順調に進展していると評価できる。
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| 今後の研究の推進方策 |
受容体ノックアウトマウスの解析を進めるとともに、研究成果を原著論文として発表する準備を進める。
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