重症呼吸器感染症の免疫動態解明とIL-7を含めた新規免疫療法ストラテジーの構築

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08517
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 進藤 有一郎 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (60608884)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 感染免疫 / 重症呼吸器感染症 / 重症肺炎 / COVID-19 / 免疫療法

研究実績の概要

重症肺炎患者を主たる対象として血液サンプルを採取し免疫応答解析を進めている。先行研究（Shindo, et al. Lancet infect Dis 2015）から得た知見をもとに、入院時に臨床パラメータから死亡低リスク群、死亡高リスク群に分類し、その後それぞれの群の患者の血液を血漿と血球に分け、血漿は主にサイトカイン測定のためのELISA、血球はマルチカラーフローサイトメトリーによる解析を進めている。
また、術後肺炎と市中肺炎の生存例と死亡例の好中球数とリンパ球数の推移を比較する研究も行い、術後肺炎、市中肺炎ともに死亡例ではリンパ球数が低値のまま推移し、肺炎発症後3日間でいずれの肺炎群でも生存例ではリンパ球数が上昇、死亡群ではリンパ球数が低下する傾向があることが明らかになり、リンパ球数を低下させない治療ストラテジーの必要性が示唆された（論文投稿中）。
現在、約30名以上の患者検体を集積してリンパ球のフェノタイプ、機能解析を中心に研究を進めている。約10名の患者検体を用いたプレリミナリーな検討では、死亡高リスク群の患者のCD8+ T細胞において活性化マーカーのCD127+細胞の割合が低下傾向にあり、CD4+ T細胞ではPD-1の発現割合が高かった。また、死亡高リスク群の患者のCD4+ T細胞では死亡低リスク群に比べてIFN-gの産生増強があるものの、IL-2産生能は減弱していた。これらの結果から死亡高リスク群患者から得られるT細胞疲弊からくる機能低下が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

・免疫応答解析を進めるマルチカラーフローサイトメトリーなどの実験方法は確立している。
・倫理審査でも承認は得られており、患者からの検体収集はすでに開始している。
・市中発症の重症肺炎、外科術後肺炎における好中球のプロファイルが異なり治療ターゲットになり得る可能性があるため、その病態解明に向けた実験も進めている。
・COVID-19、non-COVID-19群に分けての比較検討ができるように、各群での検体収集を進めている。

今後の研究の推進方策

・患者サンプルを使用した研究：
我々の過去の研究結果（Shindo, et al. Lancet Infect Dis 2015）に基づいて、適切な抗菌治療を行っても死亡リスクが高い患者群を研究にエントリーし、これらの患者のサンプルを用い、リンパ球、好中球を中心とした免疫細胞の細胞死の状態評価、細胞増殖、サイトカイン分泌能などの機能解析をマルチカラーフローサイトメトリー法を用いて行い、さらにCyTOFを用いた解析も行い免疫応答の詳細な解析を行う。また血漿中の炎症性、抗炎症性サイトカイン分泌に関するELISAを用いた解析を継続して行う。
現在、市中肺炎患者ではCOVID-19、non-COVID-19肺炎の両群から検体を収集している。術後肺炎の患者からも検体収集を予定している。これら各肺炎群の比較検討も行い新規免疫療法治療ストラテジー構築に向けた解析を行う予定である。経時的にサンプリングを行っていることから、免疫応答がどのように変化していくか、とくにT細胞表面の共抑制分子の発現や、サイトカイン産生をはじめとする機能の変化に着目し、肺炎をはじめとした重症呼吸器感染症におけるよりよい免疫治療戦略を構築することを目的に研究を進める方針である。

次年度使用額が生じた理由

次年度も引き続き患者登録を進めるため次年度使用額が発生する。患者等から得られたサンプルの解析費用、論文作成費用として使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Risk factors for antibiotic resistance in hospital-acquired and ventilator-associated pneumonia (2022)
  • 著者名/発表者名: Sano Masahiro、Shindo Yuichiro、Takahashi Kunihiko、Okumura Junya、Sakakibara Toshihiro、Murakami Yasushi、Iguchi Mitsutaka、Yagi Tetsuya、Matsui Shigeyuki、Hasegawa Yoshinori
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 28 ページ: 745～752
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2022.02.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] A prediction rule for severe adverse events in all inpatients with community-acquired pneumonia: a multicenter observational study (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara Toshihiro、Shindo Yuichiro、Kobayashi Daisuke、Sano Masahiro、Okumura Junya、Murakami Yasushi、Takahashi Kunihiko、Matsui Shigeyuki、Yagi Tetsuya、Saka Hideo、Hasegawa Yoshinori
  • 雑誌名: BMC Pulmonary Medicine 巻: 22 ページ: 34～34
  • DOI: 10.1186/s12890-022-01819-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] COVID-19-Triggered Acute Exacerbation of IPF, an Underdiagnosed Clinical Entity With Two-Peaked Respiratory Failure: A Case Report and Literature Review (2022)
  • 著者名/発表者名: Goto Yosuke、Sakamoto Koji、Fukihara Jun、Suzuki Atsushi、Omote Norihito、Ando Akira、Shindo Yuichiro、Hashimoto Naozumi
  • 雑誌名: Frontiers in Medicine 巻: 9 ページ: 815924
  • DOI: 10.3389/fmed.2022.815924
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful Treatment with High-dose Steroids for Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis Triggered by COVID-19 (2022)
  • 著者名/発表者名: Omote Norihito、Kanemitsu Yoshihiro、Inoue Takahiro、Yonezawa Toshiyuki、Ichihashi Takuji、Shindo Yuichiro、Sakamoto Koji、Ando Akira、Suzuki Atsushi、Niimi Akio、Ito Satoru、Imaizumi Kazuyoshi、Hashimoto Naozumi
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 61 ページ: 233～236
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.8163-21
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distribution of serotypes and antibiotic resistance of invasive Pseudomonas aeruginosa in a multi-country collection (2022)
  • 著者名/発表者名: Nasrin Shamima、Hegerle Nicolas、Sen Shaichi、Shindo Yuichiro、Kwa Andrea L.、Shakoor Sadia、Singh-Moodley Ashika、Perovic Olga、Jacobs Jan、Lunguya Octavie、Simon Raphael、Cross Alan S.、Tennant Sharon M, et al.
  • 雑誌名: BMC Microbiology 巻: 22 ページ: 13
  • DOI: 10.1186/s12866-021-02427-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Mystery of Futility of Appropriate Antibiotics for Coinfection in COVID-19 (2021)
  • 著者名/発表者名: Kasugai Daisuke、Jingushi Naruhiro、Omote Norihiro、Shindo Yuichiro、Goto Yukari
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 巻: 204 ページ: 1489～1489
  • DOI: 10.1164/rccm.202107-1656LE
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phase?II Clinical Trial of Combination Therapy with Favipiravir and Methylprednisolone for COVID-19 with Non-Critical Respiratory Failure (2021)
  • 著者名/発表者名: Shindo Yuichiro、Kondoh Yasuhiro、Kada Akiko、Doi Yohei、Tomii Keisuke、Mukae Hiroshi、Murata Naohiko、Imai Ryosuke、Okamoto Masaki、Yamano Yasuhiko、Miyazaki Yasunari、Shinoda Masahiro、Aso Hiromichi、Izumi Shinyu、Ishii Haruyuki、Ito Ryota、Saito Akiko M.、Saito Toshiki I.、Hasegawa Yoshinori
  • 雑誌名: Infectious Diseases and Therapy 巻: 10 ページ: 2353～2369
  • DOI: 10.1007/s40121-021-00512-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Understanding the Host in the Management of Pneumonia. An Official American Thoracic Society Workshop Report (2021)
  • 著者名/発表者名: Dela Cruz Charles S.、Evans Scott E.、Restrepo Marcos I.、Shindo Yuichiro、Waterer Grant、Wunderink Richard G, et al.
  • 雑誌名: Annals of the American Thoracic Society 巻: 18 ページ: 1087～1097
  • DOI: 10.1513/AnnalsATS.202102-209ST
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Usefulness of Respiratory Mechanics and Laboratory Parameter Trends as Markers of Early Treatment Success in Mechanically Ventilated Severe Coronavirus Disease: A Single-Center Pilot Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Kasugai Daisuke、Ozaki Masayuki、Nishida Kazuki、Hiraiwa Hiroaki、Jingushi Naruhiro、Numaguchi Atsushi、Omote Norihito、Shindo Yuichiro、Goto Yukari
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 10 ページ: 2513～2513
  • DOI: 10.3390/jcm10112513
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Corticosteroids for hospitalized patients with mild to critically-ill COVID-19: a multicenter, retrospective, propensity score-matched study (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Satoshi、Misumi Toshihiro、Izumi Shinyu、Sakamoto Keita、Nishimura Naoki、Ro Shosei、Fukunaga Koichi、Okamori Satoshi、Tachikawa Natsuo、Miyata Nobuyuki、Shindo Yuichiro、Ogura Takashi, et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 10727
  • DOI: 10.1038/s41598-021-90246-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Failure of non-invasive respiratory support after 6 hours from initiation is associated with ICU mortality (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishikimi Mitsuaki、Nishida Kazuki、Shindo Yuichiro、Shoaib Muhammad、Kasugai Daisuke、Yasuda Yuma、Higashi Michiko、Numaguchi Atsushi、Yamamoto Takanori、Matsui Shigeyuki、Matsuda Naoyuki
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 ページ: e0251030
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0251030
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Never Let a Good Crisis Go to Waste (2021)
  • 著者名/発表者名: Metersky Mark L.、Aliberti Stefano、Feldman Charles、Luna Carlos M.、Shindo Yuichiro、Sotgiu Giovanni、Waterer Grant
  • 雑誌名: Chest 巻: 159 ページ: 917～919
  • DOI: 10.1016/j.chest.2020.10.018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] COVID-19の薬物療法のイロイロ (2021)
  • 著者名/発表者名: 進藤有一郎
  • 雑誌名: みんなの呼吸器Respica 巻: 19 ページ: 20～27
• [雑誌論文] 市中肺炎のマネージメント (2021)
  • 著者名/発表者名: 進藤有一郎
  • 雑誌名: 呼吸器内科 巻: 39 ページ: 465～470
• [雑誌論文] 教えて！○○科のお医者さん 呼吸器内科 (2021)
  • 著者名/発表者名: 進藤有一郎
  • 雑誌名: Newton 巻: 別冊 ページ: 74～77
• [雑誌論文] 呼吸器薬物療法―現場ではこう使いこなす― 抗菌薬：βラクタム薬、カルバペネム、モノバクタム、キノロン、アミノ配糖体、マクロライド、抗MRSA薬 (2021)
  • 著者名/発表者名: 進藤有一郎
  • 雑誌名: 呼吸器ジャーナル 巻: 69 ページ: 44～51
• [学会発表] Epidemiological characteristics and therapeutic challenges in COVID-19 in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuichiro Shindo
  • 学会等名: The 25th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Japanese, multicenter, phase II trial of combination therapy with favipiravir and methylprednisolone for COVID-19 patients with non-critical respiratory failure: The J-CRITICAL trial (2021)
  • 著者名/発表者名: Shindo Y, Kondoh Y, Kada A, Doi Y, Tomii K, Mukae H, Murata N, Imai R, Okamoto M, Yamano Y, Miyazaki Y, Shinoda M, Aso H, Izumi S, Ishii H, Ito R, Saito AM, Saito TI, Hasegawa Y.
  • 学会等名: The 25th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
  • 国際学会
• [学会発表] COVID-19診療における現場の疑問点を考察する ―呼吸器学会FAQ広場に寄せられた質問を中心に―．抗ウイルス剤 (2021)
  • 著者名/発表者名: 進藤有一郎
  • 学会等名: 第61回日本呼吸器学会学術講演会
  • 招待講演