がん幹細胞と老化細胞を標的とした分子標的治療薬耐性の克服

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08518
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 立原 素子 神戸大学, 医学研究科, 特命准教授 (40448626)
• 研究分担者: 西村 善博 神戸大学, 医学部附属病院, 名誉教授 (20291453) ; 山本 正嗣 神戸大学, 医学部附属病院, 助教 (40542139) ; 小林 和幸 神戸大学, 医学部附属病院, 特命教授 (50403275) ; 永野 達也 神戸大学, 医学研究科, 講師 (80624684)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 肺がん / 幹細胞 / 老化細胞

研究実績の概要

上皮成長因子受容体（EGFR）などの特定の遺伝子の変異によって生じる肺がんに対して、そのチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）は劇的な効果を示すことが証明されたが、依然として根治は不可能である。申請者らはEGFR-TKI投与後に残存する薬剤耐性クローン（DTPs；drug-tolerant persisters）ががん幹細胞と細胞老化を起こした細胞の少なくとも2種の異なる細胞群で形成されることを発見した。本研究は、①薬剤耐性の機序として重要な、非小細胞肺がんから小細胞肺がんへの形質転換におけるがん幹細胞の役割や、②がん幹細胞から小細胞肺がんへ分化する機序を解明し、治療法の開発に結びつけることを主な目的としている。本研究により形質転換が関与する薬剤耐性に関しては、薬剤耐性の克服により非小細胞肺がんの生存率が改善すること、小細胞肺がんの発症機序を解明することで、極めて予後不良な小細胞肺がんの生存率が改善することが期待される。
申請者は、EGFR-TKI投与後に残存するDTPsが、がん幹細胞と細胞老化を起こした細胞の少なくとも2種の異なる細胞群で形成されることを発見し、老化細胞がsenescence-associated secretory phenotype（SASP）と呼ばれる現象を通して幹細胞の維持に働いていることを見出した。
続いて、EGFR-TKIと同様、ALK-TKIにおいても、治療数年後に薬剤耐性の獲得が起こることが知られている。その薬剤耐性機序として、神経内分泌腫瘍への形質転換が起こることが双方のTKIで報告されている。申請者はALK-TKIにより形質転換が起こった組織で幹細胞のマーカーであるCD133やSOX-2と老化細胞のマーカーであるBCL-2を発現していることを発見した。

研究成果

• [雑誌論文] Association of STAT3, CYP3A5, and ABCG2 Polymorphisms With Osimertinib-induced Adverse Events in NSCLC Patients (2023)
  • 著者名/発表者名: TANDA MASAAKI、YAMAMOTO KAZUHIRO、HORI TOMOKI、NISHIGUCHI HIROKI、YAGI MIKI、SHIMIZU MICHIKO、KONISHI TORU、OZAKI TOMONORI、YOSHIOKA NATSUE、TACHIHARA MOTOKO、ITO TAKEFUMI、IKUSHIMA SHIGEKI、OMURA TOMOHIRO、YANO IKUKO
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 43 ページ: 1775～1783
  • DOI: 10.21873/anticanres.16331
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TAPO in first‐line osimertinib therapy and continuation of osimertinib (2022)
  • 著者名/発表者名: Mimura Chihiro、Kaneshiro Kazumi、Fujimoto Shodai、Dokuni Ryota、Iwamoto Natsuhiko、Matsumura Kanoko、Hatakeyama Yukihisa、Kono Yuko、Tachihara Motoko
  • 雑誌名: Thoracic Cancer 巻: 14 ページ: 584～591
  • DOI: 10.1111/1759-7714.14782
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunotherapy in Advanced Non-Small Cell Lung Cancers: Current Status and Updates (2022)
  • 著者名/発表者名: Suraya Ratoe、Tachihara Motoko、Nagano Tatsuya、Nishimura Yoshihiro、Kobayashi Kazuyuki
  • 雑誌名: Cancer Management and Research 巻: Volume 14 ページ: 2079～2090
  • DOI: 10.2147/CMAR.S366738
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Future prospects of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) and surgery for non-small cell lung cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagano Tatsuya、Tachihara Motoko、Tanaka Yugo
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Disease 巻: 14 ページ: 809～811
  • DOI: 10.21037/jtd-22-57
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ROS1-Rearranged Lung Cancer Successfully Resected after Response to Crizotinib: A Case Report (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimizu N, Tanaka Y, Tachihara M, Maniwa Y
  • 雑誌名: Kobe J Med Sci 巻: 67(4) ページ: E143-E145
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Review of Therapeutic Strategies for Anaplastic Lymphoma Kinase-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Fukui Takafumi、Tachihara Motoko、Nagano Tatsuya、Kobayashi Kazuyuki
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 ページ: 1184～1184
  • DOI: 10.3390/cancers14051184
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ALK-TKI治療中にBRAF V600E変異が検出された若年発症HIP1-ALK陽性肺癌の一例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 大木元愛子、桂田直子、立原 素子、山本 正嗣、矢谷 敦彦、羽間 大祐、小林 和幸
  • 学会等名: 第117回日本肺癌学会関西支部学術集会
• [学会発表] A multicenter study of incidence of drug-induced lung disease in first-line osimertinib therapy and continuation of osimertinib administration (2022)
  • 著者名/発表者名: Chihiro Mimura, Motoko Tachihara, Kazumi Kaneshiro, Yuko Kono, Shodai Fujimoto, Yukihisa Hatakeyama, Ryota Dokuni, Natsuhiko Iwamoto, Kanoko Matsumura, Kazuyuki Kobayashi
  • 学会等名: ESMO2022
• [学会発表] 第 1・2 世代 EGFR-TKI およびプラチナ PD（T790M 陰性）を示した EGFR 陽性 NSCLC に 対するオシメルチニブの第 2 相試験 (2022)
  • 著者名/発表者名: 武田 真幸, 下川 元継, 中村 敦, 野崎 要, 渡辺 恭孝, 加藤 晃史, 早川 乃介, 田中 洋史, 高橋 利明, 立原 素子, 林 秀敏, 藤本 大智, 山口 覚博, 山本 将一朗, 岩間 映二, 東 公一, 沖 昌英, 長谷川 一男, 山本 信之, 中川 和彦
  • 学会等名: 第63回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] 免疫組織化学法とマルチプレックス検査によるALK融合遺伝子発現の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 三村千尋、立原素子、福井崇文、山田潤、矢谷敦彦、福田貴与子、羽間大祐、桂田直子、永野達也、山本正嗣、小林和幸
  • 学会等名: 第63回日本肺癌学会学術集会