2020 年度実施状況報告書

骨髄異形成症候群に合併した肺胞蛋白症のドライバー遺伝子変異の解析

研究課題

研究課題/領域番号	20K08547
研究機関	杏林大学
研究代表者	石井晴之杏林大学, 医学部, 教授 (30406970)
研究分担者	田澤立之東京医科歯科大学, 学生支援・保健管理機構, 教授 (70301041) 竹内志穂新潟大学, 医歯学総合研究科, 特任准教授 (70422277) 中田光新潟大学, 医歯学総合病院, 特任教授 (80207802)
研究期間 (年度)	2020-04-01 – 2023-03-31
キーワード	肺胞蛋白症 / 骨髄異形成症候群 / ドライバー遺伝子
研究実績の概要	本研究の目的は、骨髄異形成症候群に合併した続発性肺胞蛋白症(MDS-SPAP)のドライバー遺伝子変異のプロフィールを明らかにし、病因と考えられる肺胞マクロファージ機能異常を分子レベルで解析することである。SPAPの6割はMDSに続発し、発症時のMDS予後予測因子(WHO分類)によらず一様に予後不良である。これはWHO分類のリスク別に予後が異なるPAPのないMDSとは明らかに進行の機序が違うことから、MDS-SPAPに特有のドライバー遺伝子変異を明らかにすることは非常に重要である。しかし稀少肺疾患であるために新たな症例検体の収集が困難であることが課題になる。初年度においては、1番染色体転座と,8番染色体トリソミーに骨髄染色体異常が集中していることを見いだし、これらの染色体にはMYCやTETなどの癌化に重要な遺伝子があり、発症との関連が示唆される。MDS-SPAP症例のExome Sequenceの解析を開始した。2020年度においては、新たに解析できた症例は1例のみでNKcellのCSF3R, 白血病化に関連しているTET2: frameshift deletionやASXL1: frameshift insertion、転写にかかわる調整因子（クロマチン合成蛋白）のBCOR: stopgain, frameshift insertionが検出された。これまで行ってきたTarget Sequence解析を行った2例においては、14番アレル不均衡、20番長腕部分欠失、1番染色体異常ｍなどが検出されており、ミスリード0.05から有意な部位であると思われる。稀少肺疾患で新たに診断されたMDS-SPAP症例がなく、次年度にExome Sequence解析を進めドライバー遺伝子変異のリストアップを進めていく。
現在までの達成度 (区分)	現在までの達成度 (区分) 4: 遅れている理由稀少肺疾患であり新たな症例からの検体が得られなかった。コロナ禍にて健診受診率や病院受診制限が関係していた可能性あり。
今後の研究の推進方策	今年度においては新たなMDS-SPAP症例の検体収集を進め、Exome Sequence解析によるドライバー遺伝子のリストアップを決定したい。その後は、研究計画予定のTarget Sequenceにてドライバー遺伝子であることの確認、さらには骨髄移植施行症例からの移植前後の肺胞マクロファージの細胞評価を進めていきたい。
次年度使用額が生じた理由	コロナ禍における診療業務拡大や研究室使用停止の時期が大きく、研究がストップしていた。また健診受診や病院受診への制限もあり、稀少肺疾患の検体収集が予想以上に難渋していた。初年次および2年次における情報および検体収集して、2年次には予定していたExome Sequence解析でのドライバー遺伝子のリストアップとTarget Sequenceによる確認作業を進めていくよう予定している。