PLCεを標的とした呼吸器疾患の新たな治療法の構築

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08567
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 永野 達也 神戸大学, 医学研究科, 講師 (80624684)
• 研究分担者: 西村 善博 神戸大学, 医学部附属病院, 名誉教授 (20291453) ; 小林 和幸 神戸大学, 医学部附属病院, 特命教授 (50403275)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: Rasシグナル / PLCε / 肺がん

研究実績の概要

rasがん遺伝子産物Rasの標的蛋白質の一つであるホスホリパーゼCε (PLCε)は当研究科が発見し、セカンドメッセンジャーの産生を通じてシグナル伝達に関与し、またNF-κBを介する炎症や発がんに関与することを報告してきた。PLCεは炎症性疾患や炎症を介するがんの有望な分子標的として注目されてきており、世界に先駆けて創薬に向けた研究を進めているところである。本研究は、PLCεを介した呼吸器疾患の新たな発病機序を、炎症性疾患である気管支喘息とK-ras遺伝子変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）という二つの疾患モデルを用いて多面的に明らかにし、呼吸器疾患の新たな治療戦略を構築することを目的とする。ras誘導性のがんはヒトの悪性腫瘍の約20％と極めて高頻度に認められている。本研究成果は気管支喘息やNSCLCの新規治療法の開発に寄与するだけでなく、多くの炎症性疾患とK-ras遺伝子変異が関与する複数のがん種に応用展開され、生命予後を改善しうるものとして期待される。
今回の研究で、申請者の施設で飼育しているPLCεのノックアウト（KO）マウスと、三重大学の鈴木昇准教授より提供を受け飼育を開始しているLSL-K-ras（LoxP-STOP-LoxP-K-RasG12V）マウスを交配させ、PLCε遺伝子改変K-ras（LSL-K-rasG12V/PLCεΔx/Δx）マウスモデルを作成した。また、ルイス肺がん由来細胞株（LLC）による皮下移植マウスモデルを作成し、PLCεのKOマウスで、腫瘍の増殖が遅く、生存率も良い傾向があることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Proteomic analysis of plasma exosomes in patients with non-small cell lung cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Bao Minwei、Huang Yuxia、Lang Zhongping、Zhao Hui、Saito Yuichi、Nagano Tatsuya、Kawagoe Izumi、Divisi Duilio、Hu Xiaoyi、Jiang Gening
  • 雑誌名: Translational Lung Cancer Research 巻: 11 ページ: 1434～1452
  • DOI: 10.21037/tlcr-22-467
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunotherapy in Advanced Non-Small Cell Lung Cancers: Current Status and Updates (2022)
  • 著者名/発表者名: Suraya Ratoe、Tachihara Motoko、Nagano Tatsuya、Nishimura Yoshihiro、Kobayashi Kazuyuki
  • 雑誌名: Cancer Management and Research 巻: Volume 14 ページ: 2079～2090
  • DOI: 10.2147/CMAR.S366738
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The efficacy of anlotinib as third-line treatment for non-small cell lung cancer by EGFR mutation status: a subgroup analysis of the ALTER0303 randomized phase 3 study (2022)
  • 著者名/発表者名: Zhao Yizhuo、Wang Qiming、Zhang Li、Shi Jianhua、Wang Zhehai、Cheng Ying、He Jianxing、Shi Yuankai、Chen Weiqiang、Luo Yi、Wu Lin、Wang Xiuwen、Nan Kejun、Jin Faguang、Dong Jian、Li Baolan、Yamaguchi Fumihiro、Breadner Daniel、Nagano Tatsuya、Tanaka Fumihiro、Husain Hatim、Li Kai、Han Baohui
  • 雑誌名: Translational Lung Cancer Research 巻: 11 ページ: 776～785
  • DOI: 10.21037/tlcr-22-320
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The loss of endothelin-2 exhibits an anticancer effect in A549 human lung adenocarcinoma cell line (2022)
  • 著者名/発表者名: Suprapto Ratih Paramita、Suzuki Yoko、Nagano Tatsuya、Hirata Ken-ichi、Emoto Noriaki
  • 雑誌名: Canadian Journal of Physiology and Pharmacology 巻: 100 ページ: 818～827
  • DOI: 10.1139/cjpp-2022-0006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Future prospects of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) and surgery for non-small cell lung cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagano Tatsuya、Tachihara Motoko、Tanaka Yugo
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Disease 巻: 14 ページ: 809～811
  • DOI: 10.21037/jtd-22-57
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Review of Therapeutic Strategies for Anaplastic Lymphoma Kinase-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Fukui Takafumi、Tachihara Motoko、Nagano Tatsuya、Kobayashi Kazuyuki
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 ページ: 1184～1184
  • DOI: 10.3390/cancers14051184
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Gut Microbiome as a Biomarker of Cancer Progression Among Female Never-smokers With Lung Adenocarcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: OTOSHI TAKEHIRO、NAGANO TATSUYA、PARK JONGUK、HOSOMI KOJI、YAMASHITA TOMOYA、TACHIHARA MOTOKO、TABATA TOKIKO、SEKIYA REINA、TANAKA YUGO、KOBAYASHI KAZUYUKI、MIZUGUCHI KENJI、ITOH TOMOO、MANIWA YOSHIMASA、KUNISAWA JUN、NISHIMURA YOSHIHIRO
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 42 ページ: 1589～1598
  • DOI: 10.21873/anticanres.15633
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Annexin A10 Expression as a Novel Prognostic Marker in Lung Adenocarcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: YUMURA MASAKO、NAGANO TATSUYA、JIMBO NAOE、DOKUNI RYOTA、KIRIU TATSUNORI、TANAKA YUGO、TACHIHARA MOTOKO、ITOH TOMOO、MANIWA YOSHIMASA、NISHIMURA YOSHIHIRO、KOBAYASHI KAZUYUKI
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 42 ページ: 1289～1294
  • DOI: 10.21873/anticanres.15595
  • 査読あり / オープンアクセス