肺マイクロバイオーム多様性喪失と肺サーファクタント蛋白質の免疫機構

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08570
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 黒沼 幸治 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (40563250)
• 研究分担者: 齋藤 充史 札幌医科大学, 医学部, 助教 (00768939) ; 千葉 弘文 札幌医科大学, 医学部, 教授 (40347175)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 肺サーファクタント蛋白質 / 肺内微生物叢 / マイクロバイオーム

研究実績の概要

肺内に豊富に存在する肺サーファクタント蛋白質は、様々な細菌と結合し下気道の自然免疫・感染防御の役割を担っている。マイクロバイオーム解析の進歩により、肺における微生物叢のホメオスタシス変化と様々な疾患との関連に注目が集まっている。高齢化に伴い繰り返す感染や慢性的な肺損傷による肺サーファク タント蛋白質の喪失は肺内微生物叢環境に異常をもたらすと考えられる。 肺サーファクタント蛋白質のうちSP-AとSP-Dは様々な細菌、真菌の菌体成分に結合し、オプソニン効果やToll様受容体を介した炎症制御、肺胞マクロファージ の活性化などの働きがあり、炎症を制御する。申請者らはこれまで、SP-AとSP-Dが肺炎球菌感染に対し、抗炎症作用と抗菌活性を有することを報告している。申請者らが報告した特発性肺線維 症における肺マイクロバイオームのDysbiosisは疾患予後とも密接に関連している。
マウスのBAL液のマイクロバイオームを検討したところ、25週齢のSP-A欠損マウスで多様性喪失(Dysbiosis)がみられた。
抗線維化薬であるピルフェニドンは光線過敏症や悪心を誘発し、ペラグラ様の病態を呈する。マウスに低ナイアシン食を与えてペラグラモデルを作成し、マウスのマイクロバイオームを解析したところ腸内細菌叢に変化がみられた。低ナイアシン食でBacteroidaceae、Streptococcaceaeの減少とRuminococcaceaeの増加を認めた。代謝産物の解析では尿中MNA、NMO、2-Py、4-Pyの減少を認めた。皮膚のアラキドン酸の分析でもHETEやEETの上昇を認め酸化脂肪酸の影響が示唆された。ピルフェニドンモデルマウスで今後マイクロバイオーム解析を行い、肺サーファクタント組成変化の解析と共に副作用の少ない新たな治療法を探索する。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

COVID-19の流行により臨床業務に負荷がかかっており、基礎研究にかける時間が制限されている。また、移動が制限されており、国際学会や国内学会の参加はオンライン中心となっている。

今後の研究の推進方策

マイクロバイオーム解析とSP-A、SP-Dの発現との関連についてさらに解析を行う。また、抗線維化薬とペラグラの研究からマイクロバイオーム解析の重要性が明らかになっており、免疫作用機序の解明から新たな展開となっている。今後もマイクロバイオーム解析を進めるとともにSP-A、SP-Dとの関連や薬剤副作用対策の開発についても検討していきたい。

次年度使用額が生じた理由

COVID-19の影響により研究がおくれたことや国際学会がWeb開催となったことより、次年度に繰り越す。 次年度についてはマウスモデルを用いて予定していた研究を進めると共に、COVID-19の流行状況にもよるが、国内外の学会に参加し発表や情報交換を行うとともに論文投稿を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of niacin supplementation on nausea-like behaviour in an isoniazid-induced mouse model of pellagra. (2022)
  • 著者名/発表者名: Natsumi S, Kuroita T, Ishikawa T, Kuronuma K, Yoshioka T.
  • 雑誌名: Br J Nutr. 巻: 127 ページ: 961-971
  • DOI: 10.1017/S0007114521001835.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] N-glycosylation regulates MET processing and signaling. (2022)
  • 著者名/発表者名: Saitou A, Hasegawa Y, Fujitani N, Ariki S, Uehara Y, Hashimoto U, Saito A, Kuronuma K, Matsumoto K, Chiba H, Takahashi M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 113 ページ: 1292-1304
  • DOI: 10.1111/cas.15278.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pneumococcal meningitis in adults in 2014-2018 after introduction of pediatric 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in Japan. (2022)
  • 著者名/発表者名: Chang B, Tamura K, Fujikura H, Watanabe H, Tanabe Y, Kuronuma K, Fujita J, Oshima K, Maruyama T, Abe S, Kasahara K, Nishi J, Kubota T, Kinjo Y, Serizawa Y, Shimbashi R, Fukusumi M, Shimada T, Sunagawa T, Suzuki M, Oishi K; Adult IPD Study Group.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 12 ページ: 3066
  • DOI: 10.1038/s41598-022-06950-w.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Self-reported Smell and Taste Disorders in Patients With COVID-19: A Japanese Single-center Study. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Fujiya Y, Kuronuma K, Ogasawara N, Ohkuni T, Yokota SI, Takahashi S, Takano K.
  • 雑誌名: In Vivo. 2022 Mar-Apr;36(2):918-924. 巻: 36 ページ: 918-924
  • DOI: 10.21873/invivo.12781.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early favipiravir treatment was associated with early defervescence in non-severe COVID-19 patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujii S, Ibe Y, Ishigo T, Inamura H, Kunimoto Y, Fujiya Y, Kuronuma K, Nakata H, Fukudo M, Takahashi S
  • 雑誌名: J Infect Chemother. 巻: 27 ページ: 1051-1057.
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2021.04.013.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Covid-19肺炎における肺サーファクタントの臨床的意義. (2022)
  • 著者名/発表者名: 黒沼幸治.
  • 学会等名: 日本肺サーファクタント・界面医学会 第57回学術研究会
• [学会発表] 年齢と血清型による侵襲性肺炎球菌感染症(IPD)の臨床的特徴. (2021)
  • 著者名/発表者名: 田村 恒介、仲松正司、藤田次郎、西 順一郎、渡邉 浩、笠原 敬、丸山 貴也、窪田哲也、石田正之、田邊嘉也、大島謙吾、阿部修一、武田博明、黒沼幸治、金城雄樹、常 彬、砂川富正、鈴木基、山本善裕、大石 和徳.
  • 学会等名: 第95回日本感染症学会学術講演会2021年5月7－9日、横浜
• [学会発表] 新型コロナウイルス感染症に対するデキサメタゾン投与による臨床転帰の検討. (2021)
  • 著者名/発表者名: 伊部 裕太，石郷 友之，北川 学, 木明 智子, 藤谷 好弘，黒沼 幸治， 藤居 賢, 髙橋 聡, 福土 将秀.
  • 学会等名: 第31回日本医療薬学会年会 2021年10月9日-10日 熊本
• [学会発表] COVID-19ワクチン接種後感染者1事例の抗体獲得推移. (2021)
  • 著者名/発表者名: 中江 舞美, 藤谷 好弘, 藤居 賢, 黒沼 幸治, 高橋 聡
  • 学会等名: 第36回日本環境感染学会学術集会2021年9月19-20日、名古屋
• [学会発表] 新型コロナウイルス感染症専用病棟の職員の感染リスクにかかる後向きコホート研究. (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤谷 好弘, 中江 舞美, 中村 広士, 黒沼 幸治, 高橋 聡.
  • 学会等名: 第36回日本環境感染学会学術集会2021年9月19-20日、名古屋
• [学会発表] 未分化大細胞リンパ腫の加療中に発症したCOVID-19関連肺炎. (2021)
  • 著者名/発表者名: 小野 賢人, 堀口 拓人, 下山 紗央莉, 藤田 千紗, 後藤 亜香利, 池田 博, 井山 諭, 藤谷 好弘, 高橋 聡, 黒沼 幸治, 小船 雅義.
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会2021年9月23-25日、Web
• [学会発表] COVID-19肺炎重症度予測マーカーとしての血清SP-A,D値の検討. (2021)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 充史, 黒沼 幸治, 小玉 賢太郎, 茂庭 慶悟, 高橋 聡, 高橋 弘毅, 千葉 弘文.
  • 学会等名: 第61回日本呼吸器学会学術講演会2021年4月23-25日、東京
• [学会発表] ピルフェニドンの抗線維化作用におけるTRPV4の役割. (2021)
  • 著者名/発表者名: 黒沼 幸治, 大塚 満雄, 若林 雅人, 吉岡 健, 小林 智史, 亀田 優美, 森岡 靖英, 千葉 弘文, 高橋 弘毅.
  • 学会等名: 第61回日本呼吸器学会学術講演会2021年4月23-25日、東京
• [学会発表] 鼻腔ぬぐい液および抗原定量検査の臨床的有効性に関する検討. (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤谷 好弘, 黒沼 幸治, 高橋 聡.
  • 学会等名: 第95回日本感染症学会学術講演会2021年5月7－9日、横浜
• [学会発表] 新型コロナウイルス感染症におけるファビピラビル投与の評価. (2021)
  • 著者名/発表者名: 伊部 裕太, 藤居 賢, 石郷 友之, 國本 雄介, 藤谷 好弘, 黒沼 幸治, 高橋 聡.
  • 学会等名: 第69回日本化学療法学会総会2021年5月7－9日、横浜
• [学会発表] Effect of niacin in a pellagra-related nausea mouse model established using isoniazid. (2021)
  • 著者名/発表者名: Susai N, Kuroita T, Yoshioka T, and Kuronuma K.
  • 学会等名: 31th European Respiratory Society Annual Congress 2021 Sep 6-8:Web
  • 国際学会
• [学会発表] Effect of pirfenidone on the development of pellagra-related nausea in mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuronuma K, Susai N, Kuroita T, and Yoshioka T.
  • 学会等名: 31th European Respiratory Society Annual Congress 2021 Sep 6-8:Web
  • 国際学会
• [学会発表] Real world data analysis indicates that pirfenidone causes pellagra-like photosensitivity in vivo. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuroita T, Yamamoto H, Susai N, Yoshioka T, Kuronuma K, and Kaneko S.
  • 学会等名: 31th European Respiratory Society Annual Congress 2021 Sep 6-8:Web
  • 国際学会
• [学会発表] The phosphate binder attenuates microlith formation and cox-2 induction in pulmonary alveolar microlithiasis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Saito A, Takamiya R, Fujitani N, Ariki S, Kuronuma K, Chiba H.
  • 学会等名: 25th Congress of the APSR in Kyoto. 2021 Nov 19-20.
  • 国際学会
• [学会発表] Epidemiology of adult pneumococcal infections in Japan. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuronuma K.
  • 学会等名: The 3rd Asian Pneumococcal Symposium in Nagano. 2021 Dec 2-3.
  • 国際学会