肺マイクロバイオーム多様性喪失と肺サーファクタント蛋白質の免疫機構

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08570
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 黒沼 幸治 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (40563250)
• 研究分担者: 齋藤 充史 札幌医科大学, 医学部, 講師 (00768939) ; 千葉 弘文 札幌医科大学, 医学部, 教授 (40347175)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 肺サーファクタント蛋白質 / 肺内微生物叢 / マイクロバイオーム

研究実績の概要

肺内に豊富に存在する肺サーファクタント蛋白質は、様々な細菌と結合し下気道の自然免疫・感染防御の役割を担っている。マイクロバイオーム解析の進歩に より、肺における微生物叢のホメオスタシス変化と様々な疾患との関連に注目が集まっている。高齢化に伴い繰り返す感染や慢性的な肺損傷による肺サーファク タント蛋白質の喪失は肺内微生物叢環境に異常をもたらすと考えられる。 肺サーファクタント蛋白質のうちSP-AとSP-Dは様々な細菌、真菌の菌体成分に結合 し、オプソニン効果やToll様受容体を介した炎症制御、肺胞マクロファージ の活性化などの働きがあり、炎症を制御する。申請者らはこれまで、SP-AとSP-Dが 肺炎球菌感染に対し、抗炎症作用と抗菌活性を有することを報告している。申請者らが報告した特発性肺線維 症における肺マイクロバイオームのDysbiosisは疾 患予後とも密接に関連している。
マウスのBAL液のマイクロバイオームを検討したところ、25週齢のSP-A欠損マウスで多様性喪失(Dysbiosis)がみられた。 抗線維化薬であるピルフェニドンは光線過敏症や悪心を誘発し、ペラグラ様の病態を呈する。マウスに低ナイアシン食を与えてペラグラモデルを作成し、マウス のマイクロバイオームを解析したところ腸内細菌叢に変化がみられた。低ナイアシン食でBacteroidaceae、Streptococcaceaeの減少とRuminococcaceaeの増加を 認めた。代謝産物の解析では尿中MNA、NMO、2-Py、4-Pyの減少を認めた。皮膚のアラキドン酸の分析でもHETEやEETの上昇を認め酸化脂肪酸の影響が示唆され た。ピルフェニドンモデルマウスで今後マイクロバイオーム解析を行い、肺サーファクタント組成変化の解析と共に副作用の少ない新たな治療法を探索する。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

COVID-19の流行により臨床業務に負荷がかかり研究時間が減っていた部分の遅れを徐々に取り戻している。期限を1年延長したことで更なる研究が可能である。

今後の研究の推進方策

マイクロバイオーム解析とSP-A、SP-Dの発現との関連についてさらに解析を行う。また、抗線維化薬とペラグラの研究からマイクロバイオーム解析の重要性が明らかになっており、免疫作用機序の解明から薬剤副作用低減の可能性を見出すことができた。現在論文化をすすめるとともに国際学会で研究成果を公表する予定である。さらに今後の臨床研究について新研究の検討を行っている。

次年度使用額が生じた理由

COVID-19のため研究が遅れていた。結果をまとめ、学会発表や論文作成を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Analysis of diagnostic performance and factors causing nonspecific reactions in SARS-CoV-2 rapid antigen detection tests. (2023)
  • 著者名/発表者名: Narumi N, Kondo T, Sato Y, Katayama Y, Nirasawa S, Saeki M, Yakuwa Y, Fujiya Y, Kuronuma K, Takahashi S.
  • 雑誌名: J Infect Chemother. 巻: 29 ページ: 157-162
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2022.10.007.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of real-world data and a mouse model indicates that pirfenidone causes pellagra. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kuronuma K, Susai N, Kuroita T, Yamamoto H, Yoshioka T, Kaneko S, Chiba H.
  • 雑誌名: ERJ Open Res. 巻: 8 ページ: 00245-2022
  • DOI: 10.1183/23120541.00245-2022.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deep learning algorithm to detect fibrosing interstitial lung disease on chest radiographs. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishikiori H, Kuronuma K, Hirota K, Yama N, Suzuki T, Onodera M, Onodera K, Ikeda K, Mori Y, Asai Y, Takagi Y, Honda S, Ohnishi H, Hatakenaka M, Takahashi H, Chiba H.
  • 雑誌名: Eur Respir J. 巻: 61 ページ: 2102269
  • DOI: 10.1183/13993003.02269-2021.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Invasive Haemophilus influenzae disease among adults in Japan during 2014-2018. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hachisu Y, Tamura K, Murakami K, Fujita J, Watanabe H, Tanabe Y, Kuronuma K, Kubota T, Oshima K, Maruyama T, Kasahara K, Nishi J, Abe S, Nakamura M, Kubota M, Hirai S, Ishioka T, Ikenoue C, Fukusumi M, Sunagawa T, Suzuki M, Akeda Y, Oishi K; Adult IHD Study Group.
  • 雑誌名: Infection. 巻: 51 ページ: 355-364
  • DOI: 10.1007/s15010-022-01885-w.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Delayed dexamethasone treatment at initiation of oxygen supplementation for coronavirus disease 2019 is associated with the exacerbation of clinical condition. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ibe Y, Ishigo T, Fujii S, Fujiya Y, Kuronuma K, Tsugawa T, Takahashi S, Fukudo M.
  • 雑誌名: J Infect Chemother. 巻: 28 ページ: 875-883
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2022.03.007.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Does the timing of saliva collection affect the diagnosis of SARS-CoV-2 infection? (2022)
  • 著者名/発表者名: Katayama Y, Murai R, Moriai M, Nirasawa S, Saeki M, Yakuwa Y, Sato Y, Asanuma K, Fujiya Y, Kuronuma K, Takahashi S.
  • 雑誌名: J Infect Chemother. 巻: 28 ページ: 1033-1036
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2022.03.009.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of niacin supplementation on nausea-like behaviour in an isoniazid-induced mouse model of pellagra. (2022)
  • 著者名/発表者名: Natsumi S, Kuroita T, Ishikawa T, Kuronuma K, Yoshioka T.
  • 雑誌名: Br J Nutr. 巻: 127 ページ: 961-971
  • DOI: 10.1017/S0007114521001835.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparative study of rapid antigen testing and two nucleic acid amplification tests for influenza virus detection. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Nirasawa S, Saeki M, Yakuwa Y, Ono M, Kobayashi R, Nakafuri H, Murai R, Fujiya Y, Kuronuma K, Takahashi S.
  • 雑誌名: J Infect Chemother. 巻: 28 ページ: 1033-1036
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2022.04.009.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of the gut microbiome to validate a mouse model of pellagra. (2022)
  • 著者名/発表者名: Susai N, Kuroita T, Kuronuma K, Yoshioka T.
  • 雑誌名: Biosci Microbiota Food Health. 巻: 41 ページ: 73-82
  • DOI: 10.12938/bmfh.2021-059.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dynamic changes in clinical characteristics and serotype distribution of invasive pneumococcal disease among adults in Japan after introduction of the pediatric 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in 2013-2019. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tamura K, Chang B, Shimbashi R, Watanabe H, Tanabe Y, Kuronuma K, Oshima K, Maruyama T, Fujita J, Abe S, Kasahara K, Nishi J, Kubota T, Kinjo Y, Fujikura H, Fukusumi M, Shimada T, Sunagawa T, Suzuki M, Yamamoto Y, Oishi K; Adult IPD Study Group.
  • 雑誌名: Vaccine. 巻: 40 ページ: 3338-3344
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2022.04.062.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of transient receptor potential vanilloid 4 in therapeutic antifibrotic effects of pirfenidone. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kuronuma K, Otsuka M, Wakabayashi M, Yoshioka T, Kobayashi T, Kameda M, Morioka Y, Chiba H, Takahashi H.
  • 雑誌名: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 巻: 323 ページ: L193-L205
  • DOI: 10.1152/ajplung.00565.2020.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Viral load may impact the diagnostic performance of nasal swabs in nucleic acid amplification test and quantitative antigen test for SARS-CoV-2 detection. (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujiya Y, Sato Y, Katayama Y, Nirasawa S, Moriai M, Saeki M, Yakuwa Y, Kitayama I, Asanuma K, Kuronuma K, Takahashi S.
  • 雑誌名: J Infect Chemother. 巻: 20 ページ: 1590-1593
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2022.07.023.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impaired tryptophan metabolism in the gastrointestinal tract of patients with critical coronavirus disease 2019. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Y, Ichiki T, Yamakawa T, Tsuji Y, Kuronuma K, Takahashi S, Narimatsu E, Nakase H.
  • 雑誌名: Front Med (Lausanne). 巻: 9 ページ: 941422
  • DOI: 10.3389/fmed.2022.941422.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genotypes and transmission routes of noroviruses causing sporadic acute gastroenteritis among adults and children, Japan, 2015-2019. (2022)
  • 著者名/発表者名: Honjo S, Kuronuma K, Fujiya Y, Nakae M, Ukae S, Nihira H, Yamamoto M, Akane Y, Kondo K, Takahashi S, Kimura H, Tsutsumi H, Kawasaki Y, Tsugawa T.
  • 雑誌名: Infect Genet Evol. 巻: 104 ページ: 105348
  • DOI: 10.1016/j.meegid.2022.105348.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Study of post-opening stability of active ingredients in hand sanitizers. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi R, Murai R, Sato Y, Nakae M, Nirasawa S, Asanuma K, Kuronuma K, Takahashi S.
  • 雑誌名: J Infect Chemother. 巻: 28 ページ: 1605-1609
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2022.08.012.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pneumocystis jirovecii Pneumonia Associated with COVID-19 in Patients with Interstitial Pneumonia. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Saito A, Kuronuma K, Nishikiori H, Chiba H.
  • 雑誌名: Medicina (Kaunas). 巻: 58 ページ: 1151
  • DOI: 10.3390/medicina58091151.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Latest Evidences of Pirfenidone in IPF Treatment. (2022)
  • 著者名/発表者名: Koji Kuronuma
  • 学会等名: Taiwan Society of Pulmonary and Critical Care Medicine
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Covid-19肺炎における肺サーファクタントの臨床的意義 (2022)
  • 著者名/発表者名: 黒沼幸治
  • 学会等名: 日本肺サーファクタント・界面医学会 第57回学術研究会
• [学会発表] COVID-19肺炎重症度予測マーカーとしてのIL-6, INF-l3, NGALの検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 齋藤充史、安田健人、黒沼幸治、中江舞美、藤谷好弘、高橋聡、千葉弘文
  • 学会等名: 第62回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] マウスモデルにおけるペラグラ関連悪心に関するピルフェニドンの作用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小林智史、黒沼幸治、須佐井菜摘、黒板智博、吉岡健、千葉弘文
  • 学会等名: 第62回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] リアルワールドデータ解析によるピルフェニドン誘発ペラグラ様光線過敏症の因子探索 (2022)
  • 著者名/発表者名: 黒沼幸治、小林智史、黒板智博、山本浩貴、須佐井菜摘、吉岡健、金子周司、千葉弘文
  • 学会等名: 第62回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] Mycobacterium lentiflavumによるpseudo-outbreakの事例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 黒沼幸治、長野佑太郎、千葉弘文
  • 学会等名: 第37回日本環境感染学会学術集会
• [学会発表] SARS-CoV-2変異株スクリーニングに関する報告 (2022)
  • 著者名/発表者名: 北山育実、村井良精、小林 亮、中江舞美、藤谷好弘、黒沼幸治、髙橋 聡
  • 学会等名: 第37回日本環境感染学会学術集会
• [学会発表] 市立釧路総合病院におけるMycobacterium lentiflavumによるpseudo-outbreakの事例に関する遺伝子学的解析を用いた後方視的研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 長野佑太郎、黒沼幸治
  • 学会等名: 第97回日本結核・非結核性抗酸菌症学会学術講演会
• [学会発表] 男性COVID-19患者の血清テストステロン値は重症度と関連する (2022)
  • 著者名/発表者名: 黒沼幸治、鈴木瑛真、村井良精、中江舞美、藤谷好弘、齋藤充史、高橋聡
  • 学会等名: 第71回日本感染症学会東日本地方会学術集会
• [学会発表] 当院における10年間のvanC保有腸球菌菌血症の特徴から見る治療において重要なこと (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤谷好弘、佐藤勇樹、韮澤慎也、富樫篤生、斎藤充史、黒沼幸治、高橋 聡
  • 学会等名: 第71回日本感染症学会東日本地方会学術集会
• [学会発表] COVID-19における血清レクチン値の臨床バイオマーカーとしての有用性についての検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 斎藤充史、黒沼幸治、富樫篤生、藤谷好弘、高橋 聡
  • 学会等名: 第71回日本感染症学会東日本地方会学術集会
• [学会発表] 集中治療を要する症例における1点または2点採血によるバンコマイシンのAUC達成率の比較 (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊部裕太，石郷友之，藤谷好弘，黒沼幸治，藤居賢，髙橋聡
  • 学会等名: 第69回日本化学療法学会東日本支部総会
• [学会発表] 集中治療を要する症例における過大腎クリアランスはバンコマイシンの早期AUC乖離に関連する (2022)
  • 著者名/発表者名: 石郷友之，伊部裕太，相神智宏，藤谷好弘，数馬聡，黒沼幸治，藤居賢，髙橋聡
  • 学会等名: 第69回日本化学療法学会東日本支部総会
• [学会発表] COVID-19における血清テストステロン値と重症化因子の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 黒沼幸治、鈴木瑛真、村井良精、米澤仁、遠藤明美、藤谷好弘、高橋聡
  • 学会等名: 第69回日本臨床検査医学会学術集会