肺マイクロバイオーム多様性喪失と肺サーファクタント蛋白質の免疫機構

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08570
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 黒沼 幸治 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (40563250)
• 研究分担者: 齋藤 充史 札幌医科大学, 医学部, 講師 (00768939) ; 千葉 弘文 札幌医科大学, 医学部, 教授 (40347175)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 肺サーファクタント蛋白質 / 肺内微生物叢 / マイクロバイオーム

研究実績の概要

肺内に豊富に存在する肺サーファクタント蛋白質は、様々な細菌と結合し下気道の自然免疫・感染防御の役割を担っている。マイクロバイオーム解析の進歩に より、肺における微生物叢のホメオスタシス変化と様々な疾患との関連に注目が集まっている。高齢化に伴い繰り返す感染や慢性的な肺損傷による肺サーファク タント蛋白質の喪失は肺内微生物叢環境に異常をもたらすと考えられる。 肺サーファクタント蛋白質のうちSP-AとSP-Dは様々な細菌、真菌の菌体成分に結合 し、オプソニン効果やToll様受容体を介した炎症制御、肺胞マクロファージ の活性化などの働きがあり、炎症を制御する。申請者らはこれまで、SP-AとSP-Dが 肺炎球菌感染に対し、抗炎症作用と抗菌活性を有することを報告している。申請者らが報告した特発性肺線維 症における肺マイクロバイオームのDysbiosisは疾 患予後とも密接に関連している。
マウスのBAL液のマイクロバイオームを検討したところ、25週齢のSP-A欠損マウスで多様性喪失(Dysbiosis)がみられた。 抗線維化薬であるピルフェニドンは光 線過敏症や悪心を誘発し、ペラグラ様の病態を呈する。マウスに低ナイアシン食を与えてペラグラモデルを作成し、マウス のマイクロバイオームを解析したと ころ腸内細菌叢に変化がみられた。低ナイアシン食でBacteroidaceae、Streptococcaceaeの減少とRuminococcaceaeの増加を 認めた。代謝産物の解析では尿中 MNA、NMO、2-Py、4-Pyの減少を認めた。皮膚のアラキドン酸の分析でもHETEやEETの上昇を認め酸化脂肪酸の影響が示唆され た。ピルフェニドンモデルマウスで 今後マイクロバイオーム解析を行い、肺サーファクタント組成変化の解析と共に副作用の少ない新たな治療法を探索する。

研究成果

• [雑誌論文] Deep-learning algorithm to detect fibrosing interstitial lung disease on chest radiographs. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishikiori H, Kuronuma K, Hirota K, Yama N, Suzuki T, Onodera M, Onodera K, Ikeda K, Mori Y, Asai Y, Takagi Y, Honda S, Ohnishi H, Hatakenaka M, Takahashi H, Chiba H.
  • 雑誌名: Eur Respir J. 巻: 61 ページ: 2102269.
  • DOI: 10.1183/13993003.02269-2021.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of diagnostic performance and factors causing nonspecific reactions in SARS-CoV-2 rapid antigen detection tests. (2023)
  • 著者名/発表者名: Narumi N, Kondo T, Sato Y, Katayama Y, Nirasawa S, Saeki M, Yakuwa Y, Fujiya Y, Kuronuma K, Takahashi S.
  • 雑誌名: J Infect Chemother. 巻: 29 ページ: 157-162
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2022.10.007.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of real-world data and a mouse model indicates that pirfenidone causes pellagra. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kuronuma K, Susai N, Kuroita T, Yamamoto H, Yoshioka T, Kaneko S, Chiba H.
  • 雑誌名: ERJ Open Res. 巻: 8 ページ: 00245-2022
  • DOI: 10.1183/23120541.00245-2022.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a new HISCL automated CXCL9 immunoassay. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Yoshida M, Watanabe S, Kondo T, Asada H, Nakagawa A, Tomii K, Kameda M, Otsuka M, Kuronuma K, Chiba H, Katayanagi S, Miyazaki Y, Mori A.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 13 ページ: 5342
  • DOI: 10.1038/s41598-023-32513-8.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Factors affecting the sensitivity of quantitative severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 antigen test. (2023)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Murai R, Kobayashi R, Togashi A, Fujiya Y, Kuronuma K, Takahashi S.
  • 雑誌名: J Infect Chemother. 巻: 29 ページ: 754-758
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2023.04.005.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pseudo-outbreak of Mycobacterium lentiflavum at a general hospital in Japan. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nagano Y, Kuronuma K, Kitamura Y, Nagano K, Yabe H, Kudo S, Sato T, Nirasawa S, Nakae M, Horiuchi M, Yokota SI, Fujiya Y, Saito A, Takahashi S, Chiba H.
  • 雑誌名: Infect Control Hosp Epidemiol. 巻: Apr25 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1017/ice.2023.68.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Soluble Lectin Families as Novel Biomarkers for COVID-19 Pneumonia. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takenaka H, Saito A, Kuronuma K, Moniwa K, Nishikiori H, Takahashi S, Chiba H.
  • 雑誌名: In Vivo. 巻: 37 ページ: 1721-1728
  • DOI: 10.21873/invivo.13259.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protective effect of Bifidobacterium longum BB536 against nausea caused by pirfenidone in a mouse model of pellagra. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kuronuma K, Susai N, Kuroita T, Yoshioka T, Saito A, Chiba H.
  • 雑誌名: Biosci Microbiota Food Health. 巻: 42 ページ: 195-202
  • DOI: 10.12938/bmfh.2022-042.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum Testosterone Is Associated With the Severity of COVID-19. (2023)
  • 著者名/発表者名: Suzuki E, Kuronuma K, Murai R, Fujiya Y, Saito A, Chiba H, Takahashi S.
  • 雑誌名: In Vivo. 巻: 37 ページ: 2314-2319
  • DOI: 10.21873/invivo.13334.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Effect of pirfenidone on the development of pellagra-related nausea in mice. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kuronuma K, Susai N, Kuroita T, and Yoshioka T.
  • 学会等名: 33th European Respiratory Society Annual Congress
  • 国際学会
• [学会発表] COVID-19流行前後の成人侵襲性肺炎球菌感染症の罹患率と臨床像の比較． (2023)
  • 著者名/発表者名: 田村 恒介、常 彬、新橋 玲子、渡邊 浩、田邊 嘉也、黒沼 幸治、大島 謙吾、丸山 貴也、仲松 正司、阿部 修一、笠原 敬、西 順一郎、横山 彰仁、金城 雄樹、有馬 雄三、大石 和徳、明田 幸宏．
  • 学会等名: 第97回日本感染症学会総会・学術講演会
• [学会発表] SARS-CoV-2 ワクチン接種後の長期的抗体価推移と次期接種のタイミングの検討． (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤谷 好弘、中江 舞美、小林 亮、村井 良精、中村 広士、富樫 篤生、齋藤 充史、黒沼 幸治、高橋 聡．
  • 学会等名: 第97回日本感染症学会総会・学術講演会
• [学会発表] 間質性肺疾患を有する難治性咳嗽に対してのP2X3受容体拮抗薬の有効性の検討． (2023)
  • 著者名/発表者名: 髙橋 知之、齋藤 充史、萬谷 峻史、池田 貴美之、黒沼 幸治、千葉 弘文．
  • 学会等名: 第63回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 特発性肺線維症患者におけるモストグラフで測定した呼吸リアクタンスと生命予後との関連の検討． (2023)
  • 著者名/発表者名: 石川 立、森 勇樹、錦織 博貴、黒沼 幸治、千葉 弘文．
  • 学会等名: 第63回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 気管支鏡検査に関連したMycobacterium lentiflavumの偽アウトブレイク． (2023)
  • 著者名/発表者名: 黒沼幸治、長野佑太郎、千葉弘文．
  • 学会等名: 第97回日本呼吸器内視鏡学会学術集会
• [学会発表] 小児感染症専門医が成人の感染症内科で働く意義：感染症内科開設から1年を振り返る． (2023)
  • 著者名/発表者名: 富樫 篤生、下川 萌、平川 賢史、長岡 由修、石郷 友之、伊部 裕太、中江 舞美、藤谷 好弘、齋藤 充史、黒沼 幸治、高橋 聡、津川 毅．
  • 学会等名: 第74回北日本小児科学会
• [学会発表] COVID-19の濃厚接触者が陽性となる要因の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中江 舞美、藤谷 好弘、富樫 篤生、中村 広士、齋藤 充史、黒沼 幸治、高橋 聡．
  • 学会等名: 第38回日本環境感染学会総会・学術集会
• [学会発表] ゲノム解析は同時期に複数病棟で発生したCOVID-19クラスター事例の全体像の把握に有用である． (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤谷 好弘、中江 舞美、富樫 篤生、中村 広士、齋藤 充史、黒沼 幸治、高橋 聡．
  • 学会等名: 第38回日本環境感染学会総会・学術集会
• [学会発表] 当院改修時におけるアスペルギルス対策の評価． (2023)
  • 著者名/発表者名: 黒沼幸治、中江舞美、韮澤慎也、富樫篤生、藤谷好弘、齋藤充史、高橋聡．
  • 学会等名: 第93回日本感染症学会西日本地方会学術集会
• [学会発表] 当院改修中アスペルギルス対策として行った環境エアサンプリングと患者血清アスペルギルス抗原検査の評価． (2023)
  • 著者名/発表者名: 黒沼幸治、富樫篤生、高橋聡．
  • 学会等名: 第70回日本臨床検査医学会学術集会