細胞骨格-YAP系による肺癌治療抵抗性の解明と治療戦略への展開

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08580
• 研究機関: 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 福原 達朗 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん先進治療開発研究部, 特任研究員 (80400365)
• 研究分担者: 田中 伸幸 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん先進治療開発研究部, 部長 (60280872)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 癌 / 細胞骨格

研究実績の概要

EGFRチロシンキナーゼ阻害剤は非小細胞肺癌（NSCLC）に対する優れた治療薬であるが、耐性が課題である。TKIや化学療法に抵抗性を示す症例は多いが、その機序は不明である。一方、多くの癌で高頻度に認められる細胞骨格系の活性化は、Hippo経路のエフェクターであるYAPを活性化することが明らかとなった。本研究では、機械的ストレスがYAPを活性化し悪性化を誘導するという仮説を立て、耐性獲得における細胞骨格-YAP系の役割と両者の連携による耐性獲得機構を解明することを目指す。本年度は、肺癌における細胞骨格-YAP系の活性化の仕組みの解明として、EGFRシグナルによるYAP活性化を解析した。EGFR変異（L858R/T790M）を有するH1975細胞を用いて、ActinとTubulin（細胞骨格マーカー）および細胞質および核移行したYAPを解析したところ、細胞質分画および核画分においてYAPが検出された。これらの量比は他の細胞より高く、EGFRシグナルによるYAP活性化が起こっている可能性が示唆された。さらに肺癌細胞を用いた解析を行い、シグナル伝達とYAP活性化の関係を明らかにする予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初計画通り肺癌細胞の解析を実施しているため。

今後の研究の推進方策

当初計画どおり進める。

次年度使用額が生じた理由

細胞を中心とした解析を先行させたため。次年度以降に臨床検体等を用いた解析を予定するため。

研究成果

• [雑誌論文] Evaluation of plasma EGFR mutation as an early predictor of response of erlotinib plus bevacizumab treatment in the NEJ026 study. (2020)
  • 著者名/発表者名: T.Fukuhara, H.Saito, N.Furuya, K.Watanabe, S.Sugawara, S.Iwasawa, Y.Tsunezuka, O.Yamaguchi, M.Okada, K.Yoshimori, I.Nakachi, A.Genma, K.Azuma, F.Kurimoto, Y.Tsubata, Y.Fijita, H.Nagashima, G.Asai, S.Watanabe, M.Miyazaki, K.Hagiwara, T.Nukiwa, S.Morita, K.Kobayashi, M.Maemondo
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 57 ページ: 102861
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.102861
  • 査読あり
• [雑誌論文] First-line pemburilizumzb vs chemotherarapy in metastatic non-small-cerll lung cancer: KEYNOTE-024 japan subset. (2020)
  • 著者名/発表者名: M.Satouchi, K.Nosaki, T.Takahashi, K.Nakagawa, K.Aoe, T.Kurata, A.Sekine, A.Horiike, T.Fukuhara, S.Sugawara, S.Umemura, H.Saka, I.Okamoto, N.Yamamoto, H.Sakai, K.Kishi, N.Katakami, H.Horinouti, T.Hida, H.Okamoto, S.Atagi, T.Ohira, S.Rong Han, K.Noguchi, V,Ebiana, K.Hotta
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 ページ: 4480-4489
  • DOI: 10.1111/cas.14647.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Randomized phase II trial of uracil/tegafur and cisplatin versus pemetrexed and cisplatin with concurrent thoracis radiotherapy for locally advanced unresectable stage III non-squamous non-small cell lung cancer: NJLCG1001 (2020)
  • 著者名/発表者名: K.Watanabe, Y.Toi, A.Nakamura, R.Chiba, M.Akiyama, J.Sakakibara-Konishi, H.Tanaka, N.Yoshimura, E.Miyauchi, T.Nakagawa, R.Igusa, H.Minemura, Y.Mori, K.Fujimoto, H.Matsushita, F.Takahashi, T.Fukuhara, A.Inoue, S.Sugawara, M.Maemonndo
  • 雑誌名: Transl Lung Cancer Res. 巻: 10 ページ: 712-722
  • DOI: 10.21037/tlcr-20-721
  • 査読あり
• [学会発表] Overall survival and ctDNA analysis of bevacizumab plus erlotinib treatment for EGFR-mutant NSCLC patients in NEJ026 (2021)
  • 著者名/発表者名: 福原達朗, 古谷直樹, 齋藤春洋, 渡邉香奈, 菅原俊一, 岩沢俊一郎, 常塚宣男, 山口央, 岡田守人, 吉森浩三, 仲地一郎, 弦間昭彦, 東公一, 萩原弘一, 貫輪敏博, 森田智視, 小林国彦, 前門戸任
  • 学会等名: 第18回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Final overall survival analysis of bevacizumab plus erlotinib treatment for NSCLC patients harboring activating EGFR-mutations (NEJ026) (2020)
  • 著者名/発表者名: M Maemondo, T Fukuhara, H Saito, N Furuya, K Watanabe, S Sugawara, S Iwasawa, Y Tsunezuka, O Yamaguchi, M Okada, K Yoshimori, I Nakachi, A Genma, K Azuma, K Hagiwara, T Nukiwa, S Morita, K Kobayashi
  • 学会等名: ASCO Annual Meeting Virtual
  • 国際学会
• [学会発表] First-line pemburilizumzb vs chemotherarapy in metastatic non-small-cerll lung cancer: KEYNOTE-024 japan subse (2020)
  • 著者名/発表者名: KJ O'Byrne, KH Lee, S-W Kim, K Park, M Nishio, H Sakai, Y Ohe, T Fukuhara, J Kang, H Daga, M Takeda, T Yakoyama, FE Nathan, JLee
  • 学会等名: ESMO Virtual
  • 国際学会
• [学会発表] EGFR阻害薬で治療された腫瘍におけるT790M耐性変異および活性型変異のシスおよびトランス頻度 (2020)
  • 著者名/発表者名: 平野邦夫, 渡邉香奈, 秋山真親, 千葉亮祐, 長島広相, 佐藤英臣, 菅井万優, 寺崎浩司, 福原達朗, 前門戸
  • 学会等名: 第61回日本肺癌学会学術集会