腎臓発生におけるCBWD1の分子機構の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08584
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 神田 祥一郎 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (60632651)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 先天性腎尿路異常 / CBWD1

研究実績の概要

CBWD1は申請者が見出したCAKUTの新規原因遺伝子である（Kanda S, et al. Journal of the American Society of Nephrology, 2020）。本論文の中で申請者はCBWD1遺伝子の部分欠失をCAKUT患者に認め、Cbwd1が尿管芽の細胞核内に発現すること、Cbwd1ノックアウトマウスが尿路の異常を呈することを明らかにした。
そこでCBWD1がどのようなメカニズムで腎臓発生に関わっているか明らかにするために研究を行っている。
以前の実験でCbwd1と尿管芽に発現する転写因子Gata3とが生化学的に結合することを見出していた。また、Gata3は尿管芽の発現を制御するRetの発現を制御することが知られている。そこでCBWD1ノックアウトマウス（C57BL/6N-Cbwd1em1）胎仔の腎臓とwild typeマウス胎仔の腎臓の切片を用いてRetの発現変化を免疫染色法にて評価したが、両者にRetの発現量の明らかな差は認められなかった。
そこで、CBWD1ノックアウトマウスとwild typeマウス胎仔の腎臓を用いて、RNA-seq解析を行った。CBWD1の発現はwild typeマウスでは発現が確認され、ノックアウトマウスではその発現が消失していたことから実験はうまくいっていると評価した。Ret遺伝子の発現量に差は認められなかった。両者間に有意差があった遺伝子は65個あった。その中でデータベース上で胎生期の腎臓に発現していることが知られているものは5つ（Slc4a1、Pkdh1l1、Car2、Ren1、Spp1、Nkx2-2）確認された。今後はこれらの遺伝子の発現量の変化が、CBWD1ノックアウトマウスの表現型（腎尿路形態異常）を説明しうるか解析を行っていく。

研究成果

• [雑誌論文] Precise clinicopathologic findings for application of genetic testing in pediatric kidney transplant recipients with focal segmental glomerulosclerosis/steroid-resistant nephrotic syndrome. (2023)
  • 著者名/発表者名: Miura K, Kaneko N, Hashimoto T, Ishizuka K, Shirai Y, Hisano M, Chikamoto H, Akioka Y, Kanda S, Harita Y, Yamamoto T, Hattori M.
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol. 巻: 38 ページ: 417-429
  • DOI: 10.1007/s00467-022-05604-3.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of right hypodysplastic kidney and ectopic ureter associated with bicornuate uterus in a prepubertal girl. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Kanda S, Kajiho Y, Hinata M, Tomonaga K, Fujishiro J, Harita Y.
  • 雑誌名: CEN Case Rep. 巻: 12 ページ: 122-129
  • DOI: 10.1007/s13730-022-00730-1.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating nephrin autoantibodies and posttransplant recurrence of primary focal segmental glomerulosclerosis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hattori M, Shirai Y, Kanda S, Ishizuka K, Kaneko N, Ando T, Eguchi M, Miura K.
  • 雑誌名: Am J Transplant. 巻: 22 ページ: 2478-2480
  • DOI: 10.1111/ajt.17077.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Urinary extracellular vesicles signature for diagnosis of kidney disease. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takizawa K, Ueda K, Sekiguchi M, Nakano E, Nishimura T, Kajiho Y, Kanda S, Miura K, Hattori M, Hashimoto J, Hamasaki Y, Hisano M, Omori T, Okamoto T, Kitayama H, Fujita N, Kuramochi H, Ichiki T, Oka A, Harita Y.
  • 雑誌名: iScience. 巻: 25 ページ: 105416.
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.105416.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 腹膜刺激症状を伴う腹痛を初発症状とした不全型川崎病および既報例のまとめ. (2022)
  • 著者名/発表者名: 北岡寛己, 梶保祐子, 大和田啓峰, 大橋瑛梨, 高橋千恵, 神田祥一郎, 張田豊, 岡明.
  • 雑誌名: 日本小児科学会雑誌 巻: 126 ページ: 1287-1297
  • 査読あり
• [雑誌論文] 重症貧血を伴う心不全の原因検索中に判明した自己瀉血. (2022)
  • 著者名/発表者名: 平野瑶子, 絹巻暁子, 梶保祐子, 高橋千恵, 神田祥一郎, 加藤元博.
  • 雑誌名: 日本小児科学会雑誌 巻: 126 ページ: 1505-1511
  • 査読あり
• [雑誌論文] 呼吸障害を契機に診断されたダンベル型甲状舌管嚢胞の2ヵ月女児. (2022)
  • 著者名/発表者名: 入江紗瑛子, 絹巻暁子, 田中裕之, 高橋千恵, 大和田啓峰, 梶保祐子, 神田祥一郎, 前澤身江子, 松井彦郎, 張田豊.
  • 雑誌名: 小児科臨床 巻: 75 ページ: 1001-1005
  • 査読あり
• [学会発表] Physician-Scientistとしての研究のすすめ ～研究を志す若者へ～ (2022)
  • 著者名/発表者名: 神田祥一郎
  • 学会等名: 第57回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 腎臓発生から考えるCAKUTの基礎と臨床. (2022)
  • 著者名/発表者名: 神田祥一郎
  • 学会等名: 第30回発達腎研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 疾患レクチャー（ネフロン癆） (2022)
  • 著者名/発表者名: 神田祥一郎
  • 学会等名: 第52回日本腎臓学会東部学術大会
• [学会発表] 遺伝子診断を診療にどう生かすか. (2022)
  • 著者名/発表者名: 神田祥一郎
  • 学会等名: 第43回日本小児腎不全学会学術集会
• [備考] 先天性腎尿路異常の新規原因遺伝子を発見
  • URL: https://www.h.u-tokyo.ac.jp/participants/research/saishinkenkyu/20200110