| 研究課題/領域番号 |
20K08593
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| 研究機関 | 徳島大学 |
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研究代表者 |
冨永 辰也 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (80425446)
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| 研究分担者 |
安部 秀斉 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (60399342) [辞退]
田蒔 昌憲 徳島大学, 病院, 講師 (90528902)
長井 幸二郎 徳島大学, 病院, 講師 (40542048) [辞退]
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | BMP4 / 腎硬化症 / Estrogen |
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| 研究実績の概要 |
国内の透析導入の原因は、糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、腎硬化症の順に多い。高血糖の厳格な治療が進み糖尿病性腎症患者数は減少した一方で、腎硬化症を含む非典型症例は増加している。特に腎硬化症は、高齢化に伴いその割合が増加しており、高年齢で発見された時には腎萎縮が進行しており透析導入に至る。腎硬化症は通常腎生検の適応がないことが、診断の信頼性に問題を起こし、正しく診断できず他の病態に分類される症例も多々あるとされ、実際の患者数はさらに多いと考えられている。「核内受容体であるEstrogen Related Receptor (ERR)とBMP4の作用について新規の腎硬化症の分子病態機序」を見出した。また、核内受容体に作用するリガンド物質は、腎硬化症を含むDKDの治療薬として期待される。
令和２年度は、血管内皮特異的BMP4過剰発現マウスを作製し、その病態解析を行った。令和３年度は、血管平滑筋特異的BMP4過剰発現マウスの作製と比較対象としてApoEノックアウトマウスの検討を進めた。また、令和２年度にERRをターゲットとした創薬分子の検証結果から得られた数種類の化合物について、db/dbマウスにて効能効果の検証を行った。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
1.血管平滑筋特異的BMP4過剰発現マウス作製：SM22 CreマウスとCAG-CAT-Bmp4マウスを交配させ血管平滑筋にBMP4を過剰発現するマウスを作製した。出生後1年経過マウスを解剖し病態変化を検証中である。腎微小血管周囲にリンパ球浸潤を認め、浸潤部位に線維素の増加を認めた。
2.ApoEノックアウトマウスとの比較検討：アテローム性動脈硬化を呈するとされるApoE欠損マウスは、通常食飼育下でも高脂血症を起こすとされている。これらのマウスの報告事例とBmp4xTie2マウス、Bmp4xSM22マウスを比較することで、より詳細な腎硬化症の発症原因を追求できると考える。ApoEノックアウトマウスを通常食にて飼育した40週齢以上の個体を解析した。また、８週齢から高脂肪食を12から16週間与えた個体を解析した。T-Cho値は、多くの個体で300mg/mL以上を示し脂質代謝異常による高リポタンパク血症を引き起こしていた。現在、腎微小動脈の病態解析とBMP4関連分子の発現変動を解析している。
3.db/dbマウスにて効能効果の検証：令和2年度実施した腎培養細胞を用いた検証にて、ERRのリガンドに類似した化合物で炎症抑制作用を示すものが得られた。動物モデルでの検証を２型糖尿病モデルマウス（db/dbマウス）に腹腔内投与し検証した。一部の化合物投与群でタンパク尿、血清クレアチニンが減少していた。また、血糖改善効果を示す化合物が得られた。
4.血管内皮細胞へのBMP4刺激実験：線維化の原因を解析する目的でαSMA発現、炎症性サイトカイン発現について解析を進めている。ERRのリガンドに類似した化合物による抑制効果についても検討を行い、炎症性サイトカインの抑制を認める化合物を見出した。
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| 今後の研究の推進方策 |
アテローム性動脈硬化を呈するとされるApoE欠損マウスは、通常食飼育下でも高脂血症を起こすとされているが、その程度は軽いため高脂肪食負荷を行った。更にアンジオテンシンIIによる病変形成を促す検証方法も考慮し、動脈硬化性病変モデルにおけるBMP4の作用機序について解析を行う。これらのマウスの検証とBmp4xTie2マウス、Bmp4xSM22マウスを比較することで、より詳細な腎硬化症の発症原因を追求できると考える。治療薬候補の検討では、核内受容体ERRを介したBMP4調整がもたらす腎硬化症を含む動脈硬化性腎障害を抑える化合物について、ApoE欠損マウス、db/dbマウスを用いて検討を進める。化合物の投与量、投与期間の検証を実施し、毒性評価、効能効果を確認する。
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