| 研究課題/領域番号 |
20K08598
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| 研究機関 | 昭和大学 |
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研究代表者 |
緒方 浩顕 昭和大学, 医学部, 教授 (30296959)
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| 研究分担者 |
溝渕 正英 昭和大学, 医学部, 准教授 (90465203)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | ビタミンD / 尿毒症 / 心血管障害 |
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的は、『尿毒症下における各種心血管細胞のauto/paracrine mechanismによるvitamin D活性化調節の役割』を明らかにすることである。in vitroや動物実験では一貫して観察されている活性型vitamin D投与の心血管保護作用が、実際のCKD患者においては明確ではないことが明らかにされている。このことは、外部vitamin D投与による標的細胞のvitamin D受容体(VDR)の活性化ないしは活性化以降の下流の反応が何らかのmechanismにより阻害されていることを示唆している(VD(VDR活性化)抵抗性)。これまでの研究から、vitamin Dは局所の細胞によりauto/paracrine mechanismにより代謝調節されており、代謝酵素であるCYP24A1と活性化酵素であるCYP27B1の発現、活性化のバランスにより、局所のVDR活性化が調節されている可能性が指摘されている。本研究では、このauto/paracrine mechanismによるVDR活性化調節に着目し、尿毒症下におけるこの機構の異常について検討を行っている。当初の計画では、① 培養細胞を用いた基礎的検討、② 各活性化vitamin D製剤によるVDR活性化に対するauto/paracrine mechanismによる阻害作用の検討、③ ①及び②の結果から遺伝子改変動物等を用いた至適VD-VDR系の活性化による心血管保護治療法の探索、を行う予定であった。
初年度にあたる2020年度は、各種心血管培養細胞を用いて、尿毒症血清添加下のVD-VDR活性化機構の異常を検討する予定としたが、下記の進捗状況に示す通りに大幅に遅れている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
2020年度はCOVID-19 pandemicの影響を受け、上半期は本研究を遂行させることが出来ず、下半期も臨床医としてのCOVID-19対応等により多忙を極めたために研究計画は大きく遅れている。その中でも、各種ヒト培養細胞（近位尿細管、心筋細胞及び血管平滑筋）における25 vitamin D、1α1,25 vitamin D添加のCYP24A1及びCYP27B1発現への影響について検討を開始した。具体的には、両vitamin D代謝酵素の遺伝子、そのタンパク発現を検討している。加えて、正常ないしは尿毒症血清添加におけるCYP24A1及びCYP27B1の発現様式の差異を検討することにより、尿毒症病態下のauto/paracrineによるVD活性化調節機構に対する異常についても検討を開始した。また、VD受容体の心筋、血管中皮細胞におけるconditional knockout miceの作製、phenotype検討にも着手している。
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| 今後の研究の推進方策 |
施設等の使用制限も緩和ししつつあり、in vitroでの研究及び動物モデル作製を鋭意進めている。また、vitamin Dをテーマに研究を実施している研究室と積極的に情報交換し、研究計画、実施方法を再検討し、可能であれば、より効率的な研究方法の変更なども行い、期間内の研究の遂行、結果発表につなげたい。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
研究の遅れにより、出費が予定より少なかった。その大きな原因は、昨年春ー秋までのCOVID-19により研究がほぼ停止時状態に追い込まれ、昨年度購入予定のデータ管理、解析用のパーソナルコンピュータ(PC)の購入を先送りしたことである。本年度、研究再開に伴いPCの購入を予定しており、引き続き研究費の適正使用に努めていく。
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