| 研究課題/領域番号 |
20K08598
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| 研究機関 | 昭和大学 |
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研究代表者 |
緒方 浩顕 昭和大学, 医学部, 教授 (30296959)
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| 研究分担者 |
溝渕 正英 昭和大学, 医学部, 准教授 (90465203)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | 心筋線維化 / ビタミンD / ビタミンD受容体 / FGF-23 |
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的は、『尿毒症下における各種心血管細胞のauto/paracrine mechanismによるvitamin D活性化調節の役割』を明らかにすることである。in vitroや動物実験では一貫して観察されている活性型vitamin D投与の心血管保護作用が、臨床では観察研究、RCTでは確認されていない。この事実は外因性vitamin Dによる心血管組織のvitamin D受容体(VDR)活性化ないしは活性化以降のdownstreamに、VDR活性化に伴う心血管細胞保護作用を抑制する何らかのnegative regulatorが存在する可能性がある。本研究では、手始めとしてVD活性化調節におけるauto/paracrine mechanismに着目し、① 培養細胞、②①の結果に基づいた疾患モデル動物での検討を計画していた。2020年度は、COVID-19パンデミックの影響で、大幅に計画の進捗が遅れていたが、本年度は比較的順調に進捗した。DOCA負荷マウスにおける心筋線維化のpathomechanismにfibroblast-growth factor-23 (FGF-23)発現増加によるVD活性化酵素、Cyp27b1活性化抑制に伴うVDR活性化減弱が関与していることを見出した。現在、本成果は査読制度を有する英文ジャーナルに投稿中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
2020年度はCOVID-19パンデミックの影響を受け、研究計画は大きく遅れたが、本年度は徐々に研究は進行した。
VDR活性化は心線維化、心肥大に抑制的に作用するが、一方VDRの活性化はFGF-23発現、産生増大を来し、Cyp27b1抑制/Cyp24活性化することにより、systemicな活性化VD産生を抑制することが知られている。この機序が、localにも存在し、VD投与のVDR活性化による心血管細胞保護作用を減弱させる可能性が培養細胞系の研究結果から示唆された。このために、DOCA負荷マウスモデルを用いて心筋細胞におけるFGF-23のlocalなVDR活性化調節機構について検証した。その結果、DOCA負荷マウスでは心筋細胞のFGF-23発現増大に伴い局所のCyp27b1発現が減弱しており、その程度が心筋線維化と関連することを見出した。本研究は、現在、英文ジャーナルに投稿中である。
今後、他の疾患モデル、CKD、大動脈縮窄モデル等でも検証予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
他の疾患モデルにおける検討だけでなく、遺伝子改変マウス（心筋・血管平滑筋のCyp24 conditional knockoutモデルなど）作製に挑戦し、本研究の当初の目的を達成することに注力したい。加えて、同様のテーマに研究を実施している研究室と積極的に情報交換し、研究計画、実施方法を再検討し、より効率的な研究方法の構築など、より効率的で効果的な研究を推進していく。
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