多発性嚢胞腎進展に対するアミノ酸の関与と治療法の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08603
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 西尾 妙織 北海道大学, 大学病院, 講師 (90463736)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 常染色体顕性多発性嚢胞腎 / アミノ酸 / LAT1 / LAT1阻害薬

研究実績の概要

本研究では、常染色体顕性多発性嚢胞腎（ADPKD）の進展におけるアミノ酸の関与、L-type Amino Acid Transporter 1（LAT1）の作用機序を解明し、新規治療薬の開発を目指すことを目的としている。本研究でADPKDの嚢胞形成機序が明らかとなり、さらに治療法が開発されることはADPKD患者の末期腎不全患者を減らす可能性があり、重要な研究である。さらに食事で摂取されるアミノ酸が進行に寄与することが明らかとなれば、薬物療法のみならず、普段の食事療法で進行予防ができる可能性がある。
ADPKDの現遺伝子であるPkd1コンディショナルノックアウトマウス、Pkd1とLAT1のダブルコンディショナルノックアウトマウスを用いて、ADPKDの進行に対するLAT1の与える影響を解析した。Pkd1とLAT1のダブルコンディショナルノックアウトマウスでは、嚢胞が改善すると仮説をたてていたが、仮説に反して嚢胞は悪化した。この原因として、アミノ酸枯渇を感知し活性化するGeneral control non-derepressible-2/activating transcription factor 4 (GCN2/ATF4) 経路が亢進していることを明らかにした。これまで、ADPKDの嚢胞悪化に対してGCN2/ATF4が関与するという報告はなく、我々が最初に明らかにした機序である。また、Pkd1コンディショナルノックアウトマウスに対してLAT1阻害薬を投与した結果，嚢胞進行を抑えることができ、新たなADPKDの治療薬となる可能性があることを示した。さらには現在唯一のヒトで適応のあるバソプレシンV2受容体拮抗薬であるトルバプタンとの併用にその抑制効果が増大することを明らかにした
論文作成の最終段階まで進行しており、近々投稿予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Cystic kidney diseases that require a differential diagnosis from autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) (2022)
  • 著者名/発表者名: Sekine S, Hidaka S, Mofiyama T, Shikida Y, Shimazu K, Ishikawa E, Uchiyama K, Kataoka H, Kawano H, Kurashige M, Saito M, Suwabe T, Nakatani S, Otsuka T, Kai H, Katayama K, Makabe S, Manabe S, Shimabukuro W, Nakanishi K, Nishio S, et al.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 21 ページ: 6528
  • DOI: 10.3390/jcm11216528
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A digest from evidence based Clinical Practice Guideline for Polycystic Kidney Disease 2020 (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishio S, Tsuchiya K, Nakatani S, Muto S, Mochizuki T, Kawano H, Hanaoka K, Hidaka S, Ichikawa D, Ishikawa E, Uchiyama K, Koshi-Ito E, Hayashi H, Makabe S, Ogata S, et al.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: 25 ページ: 1292-1302
  • DOI: 10.1007/s10157-021-02097-6
  • 査読あり / オープンアクセス