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臓器不全の共通進展機序である線維化の病理学的共通所見として、間質における線維芽細胞集積と細胞外基質沈着が挙げられる。申請者はこれまで、アクチン細胞骨格の生物学的役割に着目し、アクチン細胞骨格依存性の細胞内シグナル伝達機構が臓器線維化にはたす意義を報告してきた。近年、アクチン細胞骨格は、細胞と細胞外基質との接着装置である接着斑に結合することで、微小環境の形成に関与することが明らかとなっている。以上より、本研究では腎線維化組織微小環境に焦点をあて、アクチン細胞骨格依存性細胞内シグナル伝達の意義を解明することを目的とした。令和4年度は、令和2年度で作成した全身myocardin-related transcription factor (MRTF)-A欠損マウスおよびコラーゲン産生細胞特異的MRTF-B遺伝子改変マウスを用いて、慢性腎臓病モデル、すなわちアデニン負荷によるマウスアデニン腎症モデルを作成した。このアデニン腎症モデルマウスを用いて、アクチン細胞骨格依存性細胞内シグナルであるMRTF-SRFシグナルが腎線維化にはたす意義を検討した。その結果、全身MRTF-A欠損かつコラーゲン産生細胞特異的MRTF-B欠損マウスでは腎線維化の抑制が認められた。また腎内接着斑構成因子発現の抑制や線維化惹起因子であるconnective tissue growth factor (CTGF)発現の抑制も認めた。令和3年度に、腎線維芽細胞における細胞外基質産生および接着班関連因子の発現において、transforming growth factor (TGF)-b1-MRTF-SRFシグナルが重要な役割を果たすことを見出した。これらの知見をあわせて、MRTF-SRFシグナルが腎線維芽細胞において、接着斑や細胞外基質産生の誘導を介して腎線維化進展に寄与することを見出した。
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