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ミトコンドリア生合成・マイトファジーで制御されるターンオーバーはミトコンドリ量・質を維持する。糖尿病性腎症においても1型・2型糖尿病の両者でマイトファジー障害が明らかにされている。糖尿病性腎症における代表的な病理学的変化はメサンギウム基質拡大であるが、ミトコンドリア障害に関連する活性酸素はメサンギウム基質拡大を惹起することが知られている。糖尿病性腎症の細胞外基質増加因子である骨形成因子4(BMP4)は脂肪細胞ミトコンドリア障害を惹起するが、腎ミトコンドリア障害作用は未解明である。そこで、糖尿病性腎症におけるミトコンドリア障害とBMP4の意義、ターンオーバー鍵分子Parkinの役割を検討した。
ストレプトゾトシン誘発糖尿病マウス腎臓において、ターンオーバー制御シグナルの発現が低下し、ミトコンドリア量と電子伝達系酵素活性の低下、電子顕微鏡観察によるミトコンドリア形態異常が認められた。培養メサンギウム細胞においてBMP4添加は糖尿病マウス腎臓と同様のミトコンドリア障害を惹起し、Parkin過剰発現はBMP4添加によるミトコンドリア障害を軽減し、細胞外基質増生も抑制した。培養メサンギウム細胞におけるsiRNA法によるParkin一過性発現抑制はBMP4添加と同様のミトコンドリア障害と細胞外基質増生を惹起した。BMP4の下流分子である転写因子Smad1のリン酸化を薬剤にて阻害すると、BMP4添加による培養メサンギウム細胞のミトコンドリア障害が軽減されたので、BMP4によるミトコンドリア障害はSmad1を介することが示唆された。浸透圧ポンプを用いたBMP4持続投与マウス腎臓でも同様であった。
BMP4はSmad1を介してメサンギウム細胞において糖尿病マウス腎臓と同様のミトコンドリア障害を惹起し、Parkinはその新規治療標的となり得る。
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