| 研究課題/領域番号 |
20K08610
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
鳥巣 久美子 九州大学, 医学研究院, 准教授 (20448434)
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| 研究分担者 |
中野 敏昭 九州大学, 大学病院, 講師 (10432931)
土本 晃裕 九州大学, 大学病院, 助教 (50572103)
原 雅俊 福岡歯科大学, 口腔歯学部, 助教 (60626092) [辞退]
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | アルギナーゼ / アルギニン / 腎線維化 / スペルミジン / オートファジー |
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| 研究実績の概要 |
アルギナーゼは一酸化窒素合成酵素(NOS)の基質であるＬ－アルギニンを分解する酵素である。アルギナーゼ２(Arg2)は腎臓の血管内皮、尿細管、マクロファージに発現し、ストレスにより発現が誘導されるがその意義は不明である。我々は2020年にArg2ノックアウトマウスでは野生型より腎虚血再灌流障害が軽減すること、ARG2阻害薬であるnor-NOHAを投与すると腎虚血再灌流障害が軽減することを報告した。急性腎障害ではARG2によるニトロ化ストレスの制御が重要と考えたが、慢性腎障害ではARG2がどのような役割をするか明らかにするため、一側尿管結紮術(UUO)による腎臓の線維化モデルを作成した。UUOにより線維化した腎間質では尿細管に強くARG2が発現していた。Arg2ノックアウトマウスでは腎間質の線維化が増悪しており、コラーゲンＩ、αSMA、TGFβの発現が亢進していた。またNFkappaBのリン酸化の増加、一方でNrf2の核移行の低下を観察した。またArg2ノックアウトマウスの血清中のアルギニンは増加し、腎臓内のアクロレインはUUOで増加するが、Arg2ノックアウトマウスでは減少していた。これらのARG2の基質や分解産物のオートファジーや線維化への影響をマウスと培養細胞を使って現在解析中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
Arg2ノックアウトマウスのUUOの解析を開始できており、急性腎障害とは異なるARG2の役割を明らかにしつつあるため。
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| 今後の研究の推進方策 |
アルギニン代謝における、基質であるアルギニン、ARG2の代謝産物であるスペルミジンの分布、量が腎臓の線維化の制御をしていると仮定して、線維化の機序を明らかにする。メタボローム解析により、アルギニン代謝の異常による尿細管、マクロファージ、血管内皮細胞の形質変化を解析していく。
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