腎臓線維化の（プロ）レニン受容体による制御機構の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08612
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 廣瀬 卓男 東北大学, 医学系研究科, 助教 (20599302)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: (プロ)レニン受容体 / 線維化 / 腎臓 / レニン・アンジオテンシン系 / 形質転換 / 尿細管障害

研究実績の概要

（プロ）レニン受容体の腎臓線維化への関与とその作用機序を検討するため、1) 酵素免疫測定法(ELISA)によるヒト血中・尿中可溶型（プロ）レニン受容体濃度の測定、2) 組織特異的ノックアウトモデル及び動物疾患モデルを用いたインターベンション実験、3) （プロ）レニン受容体ノックアウト細胞を用いた（プロ）レニン受容体の機能解析のそれぞれのテーマについて、昨年度から実験を継続した。
ヒト血中・尿中可溶型（プロ）レニン受容体濃度の測定では、横断的解析により、血漿可溶型（プロ）レニン受容体濃度と、中枢障害に関する表現型との関連が認められた。組織特異的ノックアウトモデル及び動物疾患モデルを用いたインターベンション実験では、Genome-editing via Oviductal Nucleic Acids Delivery (GONAD)法による（プロ）レニン受容体の遺伝子改変では、ラットにおいても（プロ）レニン受容体の完全ノックアウトは発生段階で致死であった。また、シュウ酸カルシウムによる尿細管障害モデルや静脈圧上昇に伴う腎障害モデルでは（プロ）レニン受容体及びV-ATPaseの各サブユニットの発現低下と線維化マーカーの発現亢進が認められた。培養細胞における（プロ）レニン受容体の機能解析では、（プロ）レニン受容体の3形態(全長型、可溶型、膜貫通型)および、酵素切断配列変異型（プロ）レニン受容体のそれぞれ発現させたところ、全長型では細胞生存能に変化は無かったが、可溶型や膜貫通型のみを発現させた細胞では細胞生存能が低下した。また、酵素切断配列変異型（プロ）レニン受容体では、切断配列に変異が入っているにも拘らず、可溶型、膜貫通型（プロ）レニン受容体の発現が認められたが、細胞生存能は低下していた。加えて、（プロ）レニン受容体のタンパク質の発現制御には、AKT/mTOR系が関与していた。

研究成果

• [雑誌論文] Cross-classification by systolic and diastolic blood pressure levels and chronic kidney disease, proteinuria, or kidney function decline (2023)
  • 著者名/発表者名: Suenaga Tsukasa、Satoh Michihiro、Murakami Takahisa、Hirose Takuo、Obara Taku、Nakayama Shingo、Hashimoto Hideaki、Toyama Maya、Muroya Tomoko、Kanno Atsuhiro、Mori Takefumi、Ohkubo Takayoshi、Imai Yutaka、Metoki Hirohito
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: Epub ページ: Accepted
  • DOI: 10.1038/s41440-023-01267-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] The long-term reproducibility of the white-coat effect on blood pressure as a continuous variable from the Ohasama Study (2023)
  • 著者名/発表者名: Satoh Michihiro、Yoshida Tomoya、Metoki Hirohito、Murakami Takahisa、Tatsumi Yukako、Hirose Takuo、Takabatake Kyosuke、Tsubota-Utsugi Megumi、Hara Azusa、Nomura Kyoko、Asayama Kei、Kikuya Masahiro、Hozawa Atsushi、Imai Yutaka、Ohkubo Takayoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 ページ: 4985
  • DOI: 10.1038/s41598-023-31861-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hidden malignancy in large polycystic liver and kidney (2023)
  • 著者名/発表者名: Ito Hiroki、Hirose Takuo、Mori Takefumi
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: Epub ページ: Accepted
  • DOI: 10.1007/s10157-023-02326-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association Between Ambulatory Blood Pressure and Risk of Home Hypertension in a Normotensive Population: The Ohasama Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Shingo、Satoh Michihiro、Metoki Hirohito、Murakami Takahisa、Tatsumi Yukako、Asayama Kei、Hara Azusa、Hirose Takuo、Tsubota-Utsugi Megumi、Kikuya Masahiro、Mori Takefumi、Hozawa Atsushi、Imai Yutaka、Ohkubo Takayoshi
  • 雑誌名: American Journal of Hypertension 巻: 36 ページ: 151～158
  • DOI: 10.1093/ajh/hpac121
  • 査読あり
• [雑誌論文] Female Reproductive Events and Subclinical Atherosclerosis of the Brain and Carotid Arteriopathy: the Ohasama Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Sato Wakana、Nomura Kyoko、Satoh Michihiro、Hara Azusa、Tsubota-Utsugi Megumi、Murakami Takahisa、Asayama Kei、Tatsumi Yukako、Kobayashi Yuki、Hirose Takuo、Inoue Ryusuke、Totsune Tomoko、Kikuya Masahiro、Hozawa Atsushi、Metoki Hirohito、Imai Yutaka、Watanabe Hiroyuki、Ohkubo Takayoshi
  • 雑誌名: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 巻: Epub ページ: Accepted
  • DOI: 10.5551/jat.63592
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of sodium-glucose cotransporter 2 suppresses renal stone formation (2022)
  • 著者名/発表者名: Anan Go、Hirose Takuo、Kikuchi Daisuke、Takahashi Chika、Endo Akari、Ito Hiroki、Sato Shigemitsu、Nakayama Shingo、Hashimoto Hideaki、Ishiyama Katsuya、Kimura Tomoyoshi、Takahashi Kazuhiro、Sato Makoto、Mori Takefumi
  • 雑誌名: Pharmacological Research 巻: 186 ページ: 106524～106524
  • DOI: 10.1016/j.phrs.2022.106524
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] (Pro)renin receptor and insulin signalling regulate cell proliferation in MCF-7 breast cancer cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Sato Shigemitsu、Hirose Takuo、Ohba Koji、Watanabe Fumihiko、Watanabe Tomoki、Minato Kazuya、Endo Akari、Ito Hiroki、Mori Takefumi、Takahashi Kazuhiro
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 172 ページ: 355～363
  • DOI: 10.1093/jb/mvac072
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of platelet-derived growth factor pathway suppresses tubulointerstitial injury in renal congestion (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsuki Takuma、Hirose Takuo、Ohsaki Yusuke、Shimada Satoshi、Endo Akari、Ito Hiroki、Takahashi Chika、Yamakoshi Seiko、Oba-Yabana Ikuko、Anan Go、Kato Toshiko、Tajima Ryo、Nakayama Shingo、Kimura Tomoyoshi、Nakamura Hannah、Tani Junichi、Takahashi Kazuhiro、Kure Shigeo、Mori Takefumi
  • 雑誌名: Journal of Hypertension 巻: 40 ページ: 1935～1949
  • DOI: 10.1097/HJH.0000000000003191
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Actual impact of angiotensin II receptor blocker or calcium channel blocker monotherapy on renal function in real-world patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Satoh Michihiro、Hirose Takuo、Satoh Hironori、Nakayama Shingo、Obara Taku、Murakami Takahisa、Muroya Tomoko、Asayama Kei、Kikuya Masahiro、Mori Takefumi、Imai Yutaka、Ohkubo Takayoshi、Metoki Hirohito
  • 雑誌名: Journal of Hypertension 巻: 40 ページ: 1564～1576
  • DOI: 10.1097/HJH.0000000000003186
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of home and office systolic and diastolic hypertension with glucose metabolism in a general population: the Ohasama study (2022)
  • 著者名/発表者名: Tatsumi Yukako、Satoh Michihiro、Asayama Kei、Murakami Takahisa、Hirose Takuo、Hara Azusa、Tsubota-Utsugi Megumi、Inoue Ryusuke、Kikuya Masahiro、Nomura Kyoko、Metoki Hirohito、Hozawa Atsushi、Katagiri Hideki、Imai Yutaka、Ohkubo Takayoshi
  • 雑誌名: Journal of Hypertension 巻: 40 ページ: 1336～1343
  • DOI: 10.1097/HJH.0000000000003145
  • 査読あり
• [雑誌論文] The sexual dimorphism of kidney growth in mice and humans (2022)
  • 著者名/発表者名: Laouari Denise、Vergnaud Paul、Hirose Takuo、Zaidan Mohamad、Rabant Marion、Nguyen Cl?ment、Burtin Martine、Legendre Christophe、Codogno Patrice、Friedlander Gerard、Anglicheau Dany、Terzi Fabiola
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 102 ページ: 78～95
  • DOI: 10.1016/j.kint.2022.02.027
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] The long-term reproducibility of the white-coat effect on blood pressure as a continuous variable: the Ohasama Study (2023)
  • 著者名/発表者名: Satoh M, Yoshida T, Metoki H, Murakami T, Tatsumi Y, Hirose T, Takabatake K, Tsubota-Utsugi M, Hara A, Nomura K, Asayama K, Kikuya M, Hozawa A, Imai Y, Ohkubo T
  • 学会等名: 32nd European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection
  • 国際学会
• [学会発表] バゾプレシン2型受容体ノックアウトラットにおける腎性尿崩症の解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬卓男、鎌田綾佳、伊藤大樹、佐藤重光、髙橋知香、石川里紗、遠藤明里、加藤季子、矢花郁子、中村はな、高橋和広、森建文
  • 学会等名: 第96回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] バゾプレシン2型受容体ノックアウトラットの作出と表現型の解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬卓男、鎌田綾佳、伊藤大樹、佐藤重光、髙橋知香、石川里紗、遠藤明里、加藤季子、矢花郁子、中村はな、高橋和広、森建文
  • 学会等名: 第32回バソプレシン・オキシトシン研究会
• [学会発表] Pericyte detachment and interstitial fibrosis in Dahl salt-sensitive hypertensive (DahlS) rats (2022)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Hirose T, Sato S, Takahashi K, Mori T
  • 学会等名: Kidney week 2022
  • 国際学会
• [学会発表] The relation between pericyte detachment and interstitial fibrosis in Dahl salt-sensitive hypertensive (DahlS) rats (2022)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Hirose T, Sato S, Endo A, Oba-Yabana I, Takahashi K, Mori T
  • 学会等名: The 29th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
  • 国際学会
• [学会発表] Sodium-glucose cotransporter (SGLT) inhibitor suppresses renal stone formation - a novel therapeutic approach for nephrolithiasis (2022)
  • 著者名/発表者名: Anan G, Hirose T, Kikuchi D, Takahashi C, Yamakoshi S, Sato M, Mori T
  • 学会等名: American Urological Association
  • 国際学会
• [学会発表] ラット腎うっ血モデルの腎間質線維化に対するSGLT2阻害薬の効果 (2022)
  • 著者名/発表者名: 遠藤明里、廣瀬卓男、伊藤大樹、佐藤重光、矢花郁子、中山晋吾、加藤季子、中村はな、高橋和広、森建文
  • 学会等名: 第26回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
• [学会発表] 尿ナトリウム/カリウム比と脳性ナトリウム利尿ペプチド：大迫研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 室谷智子、佐藤倫広、村上任尚、中山晋吾、廣瀬卓男、橋本英明、遠山真弥、高畠恭介、辰巳友佳子、井上隆輔、坪田(宇津木)恵、小暮真奈、中谷直樹、浅山敬、野村恭子、菊谷昌浩、目時弘仁、今井潤、寳澤篤、大久保孝義
  • 学会等名: 第71回東北公衆衛生学会
• [学会発表] Col4a5欠損アルポート症候群モデルラットの糸球体超微形態の観察 (2022)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬卓男、伊藤大樹、難波真澄、佐藤重光、遠藤明里、鎌田綾佳、中山晋吾、矢花郁子、橋本英明、石山勝也、木村朋由、高橋和広、松山誠、森建文
  • 学会等名: 第32回東北腎フォーラム
• [学会発表] ラット腎うっ血モデルにおけるアンジオテンシン受容体・ネプリライシン阻害薬の効果 (2022)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬卓男、伊藤大樹、佐藤重光、遠藤明里、加藤季子、髙橋知香、矢花郁子、中村はな、高橋和広、森建文
  • 学会等名: 第40回内分泌代謝学サマーセミナー
• [学会発表] SGLT2阻害は抗炎症作用により腎臓結石形成を抑制する (2022)
  • 著者名/発表者名: 阿南剛、廣瀬卓男、遠藤明里、松本啓而、伊藤大樹、中山晋吾、橋本英明、石山勝也、矢花郁子、木村朋由、佐藤信、森建文
  • 学会等名: 第65回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] Dahl食塩感受性高血圧ラットにおける尿細管間質線維化と直血管ペリサイト剥離 (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊藤大樹、廣瀬卓男、山越聖子、遠藤明里、松本啓而、鎌田綾佳、中山晋吾、橋本英明、阿南剛、石山勝也、矢花郁子、木村朋由、中村はな、谷淳一、高橋和広、森建文
  • 学会等名: 第65回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 腎うっ血に伴う腎間質線維化に対するマイオカイン・アイリシンの保護効果 (2022)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬卓男、伊藤大樹、遠藤明里、加藤季子、石川里紗、佐藤峻行、髙橋知香、山越聖子、佐藤重光、松本啓而、橋本英明、石山勝也、矢花郁子、木村朋由、中村はな、谷淳一、高橋和広、森建文
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [備考] 内分泌応用医科学分野HP
  • URL: https://www.med.tohoku.ac.jp/laboratory/view/93
• [備考] Research map
  • URL: https://researchmap.jp/hirose_t