プロリン水酸化酵素阻害による尿細管虚血障害後の修復、再生機構

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08626
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 田中 哲洋 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (90508079)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 低酸素誘導因子 / プロリン水酸化酵素 / 虚血再灌流障害

研究実績の概要

尿細管間質の慢性低酸素状態は、CKDの病態進展因子である。従来より急性腎障害(AKI)は一過性の病態であると考えられてきたが、近年では長期経過において高頻度にCKDを発症する(AKI-CKD移行)ことが明らかになった。低酸素誘導因子HIFは低酸素適応機構を担う重要な転写因子であり、同因子の活性化は腎臓の虚血再灌流障害を軽減させることが知られている。しかしながら、虚血障害に高い感受性を有する近位尿細管においてHIFが尿細管修復・再生過程に果たす役割は不明であり、さらにはHIFの活性化がAKI-CKD移行の長期帰結に与える影響も明らかでない。本研究では、近位尿細管特異的PHD遺伝子ノックアウトによるHIFの活性化がAKI-CKD移行における尿細管修復・再生過程に与える影響を明らかにすることを目的とした。当該年度の研究において、近位尿細管細胞に誘導型Creを発現するNdrg1-CreERT2マウスとPhd1,2,3 triple floxマウスを交配した近位尿細管細胞特異的Phdコンディショナルノックアウトマウスを作製して腎虚血再灌流障害を惹起し、当該遺伝子の近位尿細管における欠損状態が病態に与える影響を検討した。AKIからの回復期において近位尿細管のPhd遺伝子をノックアウトしたところ、CKD移行が認められる第28病日においてBUN, Cre値が低下してアルブミン尿も減少し、同マウスにおける腎障害の軽減が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

新型コロナウイルス感染拡大のため2020年4月に緊急事態宣言が発出され、申請者が所属する学内の活動制限レベルが（レベル３：制限大）引き上げられたため。https://www.u-tokyo.ac.jp/content/400137553.pdf

今後の研究の推進方策

研究計画策定時の想定より若干の遅延が生じているものの、研究仮説の検証事態は着実に進んでおり、現行の方針にて研究を継続する予定。

研究成果

• [雑誌論文] Update on diagnosis, pathophysiology, and management of diabetic kidney disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Sugahara Mai、Pak Wai Lun Will、Tanaka Tetsuhiro、Tang Sydney C. W.、Nangaku Masaomi
  • 雑誌名: Nephrology 巻: 26 ページ: 491～500
  • DOI: 10.1111/nep.13860
  • 査読あり
• [雑誌論文] Profile of Daprodustat in the Treatment of Renal Anemia Due to Chronic Kidney Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishii T, Tanaka T, Nangaku M
  • 雑誌名: Ther Clin Risk Manag 巻: 17 ページ: 155-163
  • DOI: 10.2147/TCRM.S293879
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment of Diabetic Kidney Disease: Current and Future (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki T, Mimura I, Tanaka T, Nangaku M
  • 雑誌名: Diabetes Metab J 巻: 45 ページ: 11-26
  • DOI: 10.4093/dmj.2020.0217
  • 査読あり
• [雑誌論文] A distinctive distribution of hypoxia-inducible factor-1α in cultured renal tubular cells with hypoperfusion simulated by coverslip placement (2021)
  • 著者名/発表者名: Honda T, Hirakawa Y, Mizukami K, Yoshihara T, Tanaka T, Tobita S, Nangaku M
  • 雑誌名: Physiol Rep 巻: 9 ページ: e14689
  • DOI: 10.14814/phy2.14689
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor in the treatment of anemia in chronic kidney disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurata Y, Tanaka T, Nangaku M
  • 雑誌名: Curr Opin Nephrol Hypertens 巻: 29 ページ: 414-422
  • DOI: 10.1097/MNH.0000000000000617
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of hypoxia in the pathogenesis of lupus nephritis (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurata Y, Tanaka T, Nangaku M
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 98 ページ: 821-823
  • DOI: 10.1016/j.kint.2020.06.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] New insights into tubular cell recovery after ischemic acute kidney injury (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakashita M, Tanaka T, Nangaku M
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 97 ページ: 845-846
  • DOI: 10.1016/j.kint.2020.01.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conditions, pathogenesis, and progression of diabetic kidney disease and early decliner in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Y, Kashiwabara K, Hirakawa Y, Tanaka T, Noso S, Ikegami H, Ohsugi M, Ueki K, Mita T, Watada H, Koya D, Mise K, Wada J, Shimizu M, Wada T, Ito Y, Narita I, Kashihara N, Nangaku M, Matsuyama Y
  • 雑誌名: BMJ Open Diabetes Res Care 巻: 8 ページ: e000902
  • DOI: 10.1136/bmjdrc-2019-000902
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prolyl Hydroxylase Domain Inhibitor Protects against Metabolic Disorders and Associated Kidney Disease in Obese Type 2 Diabetic Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Sugahara M, Tanaka S, Tanaka T, Saito H, Ishimoto Y, Wakashima T, Ueda M, Fukui K, Shimizu A, Inagi R, Yamauchi T, Kadowaki T, Nangaku M
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 31 ページ: 560-577
  • DOI: 10.1681/ASN.2019060582
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple consequences of HIF activation in CKD (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T
  • 雑誌名: Nihon Yakurigaku Zasshi 巻: 155 ページ: 30-34
  • DOI: 10.1254/fpj.19113
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 as a treatment target of kidney diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Tanaka T, Nangaku M
  • 雑誌名: Curr Opin Nephrol Hypertens 巻: 29 ページ: 128-135
  • DOI: 10.1097/MNH.0000000000000556
  • 査読あり
• [雑誌論文] The oral hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor enarodustat counteracts alterations in renal energy metabolism in the early stages of diabetic kidney disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa S, Tanaka T, Saito T, Fukui K, Wakashima T, Susaki EA, Ueda HR, Nangaku M
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 97 ページ: 934-950
  • DOI: 10.1016/j.kint.2019.12.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of a prolyl hydroxylase inhibitor on kidney and cardiovascular complications in a rat model of chronic kidney disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Uchida L, Tanaka T, Saito H, Sugahara M, Wakashima T, Fukui K, Nangaku M
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 318 ページ: F388-F401
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00419.2019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prolyl hydroxylase inhibition protects the kidneys from ischemia via upregulation of glycogen storage (2020)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Tanaka T, Ishii T, Wakashima T, Fukui K, Nangaku M
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 97 ページ: 687-701
  • DOI: 10.1016/j.kint.2019.10.020
  • 査読あり
• [学会発表] HIF-PHD阻害薬の腎臓への影響について (2020)
  • 著者名/発表者名: 田中哲洋
  • 学会等名: 第63回日本腎臓学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 低酸素生物学とHIF (2020)
  • 著者名/発表者名: 田中哲洋
  • 学会等名: 第65回日本透析医学会学術集会・総会
  • 招待講演
• [学会発表] HIF治療の現況と課題 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田中哲洋
  • 学会等名: 第65回日本透析医学会学術集会・総会
  • 招待講演
• [学会発表] HIF活性化薬を用いた慢性腎臓病治療 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田中哲洋
  • 学会等名: 第20回日本抗加齢医学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 低酸素障害としての糖尿病性腎臓病 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田中哲洋
  • 学会等名: 第35回日本糖尿病合併症学会・第26回日本糖尿病眼学会総会
  • 招待講演