慢性腎臓病進展における心腎連関の機序解明

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08633
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 横井 秀基 京都大学, 医学研究科, 講師 (90378779)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: ポドサイト / 心腎連関 / ナトリウム利尿ペプチド / 一側尿管結紮

研究実績の概要

本研究は心腎連関の分子的機序解明を目的とし、心不全マウスに腎障害を惹起し腎機能障害の変化、分子機序を解明する研究である。心不全を自然発症するdominant-negative-restrictive silencer factor (NRSF)トランスジェニックマウス（dnNRSF-Tg)において、一側尿管結紮モデル、糖尿病腎症モデル、虚血再灌流モデルを作製し、腎障害の変化、伝達物質や細胞群を同定し、役割解析を行う。研究者はナトリウム利尿ペプチドの腎保護作用に着目しており、心腎連関への関与を検討する。ポドサイト特異的ナトリウム利尿ペプチド受容体ノックアウトマウスと交配し、ナトリウム利尿ペプチド系の意義について解析する。
まず心不全マウスにおける腎病変を検討するために、負荷を加えないベーサル状態のマウスを用いてコントロールマウスと生後16週の変化を検討した。血清Cr、尿量、全腎のTNF-α、TGF-β、CTGF、fibronectin mRNA発現を検討した。これらはdnNRSFマウスとコントロールマウスにおいて差を認めなかった。
次に腎障害モデルにおける心腎連関の差を検討するために、10週齡のdnNRSFマウスとコントロールマウスにおいて、一側尿管結紮を行い、10日後に屠殺し腎病変を観察した。結紮側の腎重量、体重、全腎のIL-1β、Col1a1、TGF-β、Emr1の遺伝子発現を検討したところ、両群に差を認めなかった。腎間質線維化についても組織学的評価を行ったが、両群に差を認めなかった。
これらの結果から心不全マウスにおいて16週までのベーサル状態および10週齢マウスに一側尿管結紮負荷を行った状態では腎病変に差を認めなかった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

心不全マウスが十分使用可能な状態となっており、腎障害モデルを複数検討行っており、おおむね順調に進行している。

今後の研究の推進方策

現在の実験で明らかな差が検出できていないが、今後予定どおり、糖尿病モデルと虚血再灌流モデルを行い、腎病変の差を検討する。

研究成果

• [雑誌論文] MAGI-2 orchestrates the localization of backbone proteins in the slit diaphragm of podocytes (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamada Hiroyuki、Shirata Naritoshi、Makino Shinichi、Miyake Takafumi、Trejo Juan Alejandro Oliva、Yamamoto-Nonaka Kanae、Kikyo Mitsuhiro、Empitu Maulana A.、Kadariswantiningsih Ika N.、Kimura Maiko、Ichimura Koichiro、Yokoi Hideki、Mukoyama Masashi、Hotta Akitsu、Nishimori Katsuhiko、Yanagita Motoko、Asanuma Katsuhiko
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 99 ページ: 382～395
  • DOI: 10.1016/j.kint.2020.09.027
• [雑誌論文] Mice lacking core 1-derived O-glycan in podocytes develop transient proteinuria, resulting in focal segmental glomerulosclerosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Fuseya Sayaka、Suzuki Riku、Okada Risa、Hagiwara Kozue、Sato Takashi、Narimatsu Hisashi、Yokoi Hideki、Kasahara Masato、Usui Toshiaki、Morito Naoki、Yamagata Kunihiro、Kudo Takashi、Takahashi Satoru
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 523 ページ: 1007～1013
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.01.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ablation of Myeloid Cell MRP8 Ameliorates Nephrotoxic Serum-induced Glomerulonephritis by Affecting Macrophage Characterization through Intraglomerular Crosstalk (2020)
  • 著者名/発表者名: Hata Yusuke、Kuwabara Takashige、Mori Kiyoshi、Kan Youngna、Sato Yuki、Umemoto Shuro、Fujimoto Daisuke、Kanki Tomoko、Nishiguchi Yoshihiko、Yokoi Hideki、Kakizoe Yutaka、Izumi Yuichiro、Yanagita Motoko、Mukoyama Masashi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: 3056
  • DOI: 10.1038/s41598-020-59970-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protective role of podocyte autophagy against glomerular endothelial dysfunction in diabetes (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshibayashi Mamoru、Kume Shinji、Yasuda-Yamahara Mako、Yamahara Kosuke、Takeda Naoko、Osawa Norihisa、Chin-Kanasaki Masami、Nakae Yuki、Yokoi Hideki、Mukoyama Masashi、Asanuma Katsuhiko、Maegawa Hiroshi、Araki Shin-ichi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 525 ページ: 319～325
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.02.088
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcription factor MafB in podocytes protects against the development of focal segmental glomerulosclerosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Usui T、Morito N、Shawki HH.、Sato Y、Tsukaguchi H、Hamada M、Jeon H、Yadav MK、Kuno A、Tsunakawa Y、Okada R、Ojima T、Kanai M、Asano K、Imamura Y、Koshida R、Yoh K、Usui J、Yokoi H、Kasahara M、Yoshimura A、Muratani M、Kudo T、Oishi H、Yamagata K、Takahashi Sa
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 98 ページ: 391～403
  • DOI: 10.1016/j.kint.2020.02.038
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Classification of glomerular pathological findings using deep learning and nephrologist?AI collective intelligence approach (2020)
  • 著者名/発表者名: Uchino Eiichiro、Suzuki Kanata、Sato Noriaki、Kojima Ryosuke、Tamada Yoshinori、Hiragi Shusuke、Yokoi Hideki、Yugami Nobuhiro、Minamiguchi Sachiko、Haga Hironori、Yanagita Motoko、Okuno Yasushi
  • 雑誌名: International Journal of Medical Informatics 巻: 141 ページ: 104231～104231
  • DOI: 10.1016/j.ijmedinf.2020.104231
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteolytic cleavage of Podocin by Matriptase exacerbates podocyte injury (2020)
  • 著者名/発表者名: Ozawa Shota、Matsubayashi Masaya、Nanaura Hitoki、Yanagita Motoko、Mori Kiyoshi、Asanuma Katsuhiko、Kajiwara Nobuyuki、Hayashi Kazuyuki、Ohashi Hiroshi、Kasahara Masato、Yokoi Hideki、Kataoka Hiroaki、Mori Eiichiro、Nakagawa Takahiko
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 ページ: 16002～16012
  • DOI: 10.1074/jbc.RA120.013721
  • 査読あり
• [学会発表] オステオクリンはP38MAPKのリン酸化抑制を介してアドリアマイシン腎症を改善する (2020)
  • 著者名/発表者名: 半田貴也，森慶太，石井輝，大野祥子，金井有吾，八十田明宏，桒原孝成，向山政志，柳田素子，横井秀基
  • 学会等名: 第63回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] アルドステロン誘導性糸球体障害に対する足細胞のp38 MAPK欠失の影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 杉岡清香，加藤有希子，石井輝，森慶太，大﨑啓介，徳留健， 松阪泰二，柳田素子，横井秀基
  • 学会等名: 第63回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] MMP-10欠損による抗GBM腎炎の改善 (2020)
  • 著者名/発表者名: 大﨑啓介，加藤有希子，石井輝，森慶太，森潔，笠原正登，向山政志，柳田素子，横井秀基
  • 学会等名: 第63回日本腎臓学会学術総会
• [備考] 京都大学大学院医学研究科 腎臓内科学
  • URL: https://www.kidney-kyoto-u.jp/