BNCT併用メラノーマ複合免疫療法へ向けた前臨床探索研究と新規ホウ素薬剤開発

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08652
• 研究機関: 島根大学
• 研究代表者: 山崎 修 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 教授 (90294462)
• 研究分担者: 道上 宏之 岡山大学, 中性子医療研究センター, 准教授 (20572499)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: ホウ素中性子捕捉療法 / BNCT / メラノーマ / ホウ素薬剤 / 抗PD-1抗体 / アブスコパル効果

研究実績の概要

①メラノーママウスモデルのBNCT免疫複合療法実験
【方法】メラノーマ細胞（B16-F10）をマウス（C57BL/6）背部の2か所へ移植後、Day4、７に抗PD-1抗体を投与する。Day８にBPAを用いたBNCTを照射。1か所は遮蔽する（遠隔部位腫瘍）。Day10、13に抗PD-1抗体を投与し、経時的に2か所の腫瘍体積測定し、コントロール群、抗PD-1抗体群、BNCT群、抗PD-1＋BNCT群で比較検討した。このマウス実験によりBNCTによる免疫療法増強効果を確認し、BNCTのアブスコパル効果を検証する。
【結果】BNCT照射部位ではBNCT群、抗PD-1＋BNCT群で腫瘍が有意に縮小した。遠隔部位（非照射部位）では抗PD-1抗体＋BNCT群のみ縮小した。PD-1抗体単独では腫瘍増殖抑制は認めなかった。BNCT照射のみでも照射部位では腫瘍縮小効果はある。抗PD-1抗体＋BNCT併用によりアブスコパル効果を証明した。
②『進行期メラノーマ患者における予後調査・解析』の観察研究の継続
本研究は進行期メラノーマに対する分子標的治療のプラニング・適正治療を行うための指標（バイオマーカー）を得ることを目指したものであり、その成果はメラノーマの個別化治療の発展に大きく寄与することが期待される。また、岡山大学メラノーマセンターにおける、BNCT治療などの新たな治療戦略構築にむけての重要な資料となる。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

メラノーママウスモデルのBNCT免疫複合療法実験では動物モデルにより抗PD-1抗体＋BNCT併用によりアブスコパル効果を証明することができている。さらに『進行期メラノーマ患者における予後調査・解析』の観察研究も順調にエントリーできている。

今後の研究の推進方策

①　メラノーママウスモデルのBNCT免疫複合療法実験
上記モデルで、CTL（CD8＋／CD45＋）を比較検討する。

②　メラノーマ細胞株へのBNCTによる分泌因子 の検討(in vitro)
メラノーマ細胞株（ヒト及びマウス）培養中にBPA を取り込ませた後、チューブへ細胞を移し、BNCTを行い、再度培養を行った。細胞生着後6時間、24時間後に 細胞上清液を回収し、2D-PAGE/MS (2次元電気泳動. 質量分析(MS)プロテオミクス解析)を施行し、候補となる免疫増強因子に関しては、ELISAにて定量評価する。さらに、同じ細胞株を用いてＸ線放射線照射後の免疫誘導因子の比較検討する。

次年度使用額が生じた理由

メラノーママウスモデルのBNCT免疫複合療法実験の系でCTL（CD8＋／CD45＋）を比較検討を追加して行う予定であり、またメラノーマ細胞株へのBNCTによる分泌因子 の検討(in vitro) も再度行う予定であり京都大学複合原子力科学研究所でのBNCT動物照射を2022年度は４件ほど計画している。そのために、消耗品や出張費が必要である。また成果の学会発表や論文に関する費用が必要である。

研究成果

• [雑誌論文] BRAF Immunoexpression Can Be Intralesionally Heterogeneous but BRAF V600E Mutation Status Is Intralesionally Homogeneous and Interlesionally Concordant in Melanoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Tachibana Kota、Goto Keisuke、Kukita Yoji、Honma Keiichiro、Isei Taiki、Sugihara Satoru、Taniguchi Kohei、Yamasaki Osamu
  • 雑誌名: The American Journal of Dermatopathology 巻: Publish Ahead of Print ページ: -
  • DOI: 10.1097/DAD.0000000000002146
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proton beam therapy followed by pembrolizumab for giant ocular surface conjunctival malignant melanoma: A case report (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsuo T, Yamasaki O, Tanaka T, Katsui K, Waki T.
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol 巻: 16 ページ: 12
  • DOI: 10.3892/mco.2021.2445.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Real-world efficacy of anti-PD-1 antibody or combined anti-PD-1 plus anti-CTLA-4 antibodies, with or without radiotherapy, in advanced mucosal melanoma patients: A retrospective, multicenter study (2021)
  • 著者名/発表者名: Umeda Y, Yoshikawa S, Kiniwa Y, Maekawa T, Yamasaki O, Isei T, Matsushita S, Nomura M, Nakai Y, Fukushima S, Saito S, Takenouchi T, Tanaka R, Kato H, Otsuka A, Matsuya T, Baba N, Nagase K, Inozume T, Onuma T, Kuwatsuka Y, Fujimoto N, Kaneko T, Onishi M, Namikawa K, Yamazaki N, Nakamura Y.
  • 雑誌名: Eur J Cancer 巻: 157 ページ: 361-372
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2021.08.034.
• [雑誌論文] TIGIT/CD155 axis mediates resistance to immunotherapy in patients with melanoma with the inflamed tumor microenvironment. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawashima S, Inozume T, Kawazu M, Ueno T, Nagasaki J, Tanji E, Honobe A, Ohnuma T, Kawamura T, Umeda Y, Nakamura Y, Kawasaki T, Kiniwa Y, Yamasaki O, Fukushima S, Ikehara Y, Mano H, Suzuki Y, Nishikawa H, Matsue H, Togashi Y.
  • 雑誌名: J Immunother Cancer. 巻: 9 ページ: e003134,
  • DOI: 10.1136/jitc-2021-003134.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-PD-1 antibody monotherapy versus anti-PD-1 plus anti-CTLA-4 combination therapy as first-line immunotherapy in unresectable or metastatic mucosal melanoma: a retrospective, multicenter study of 329 Japanese cases (JMAC study). (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Namikawa K, Yoshikawa S, et al
  • 雑誌名: ESMO Open. 巻: 6 ページ: 100325
  • DOI: 10.1016/j.esmoop.2021.100325.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multifunctionality of CD8+ T cells and PD-L1 expression as a biomarker of anti-PD-1 antibody efficacy in advanced melanoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Manabe K, Yamasaki O, Nakagawa Y, Miyake T, Udono H, Morizane S.
  • 雑誌名: J Dermatol, 巻: 48 ページ: 1186-1192
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15904.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Self-assembling A6K peptide nanotubes as a mercaptoundecahydrododecaborate (BSH) delivery system for boron neutron capture therapy (BNCT). (2021)
  • 著者名/発表者名: Michiue H, Kitamatsu M, Fukunaga A, Tsuboi N, Fujimura A, Matsushita H, Igawa K, Kasai T, Kondo N, Matsui H, Furuya S.
  • 雑誌名: J Control Release. 巻: 330 ページ: 788-796.
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2020.11.001.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acute pancreatitis without abdominal pain induced by administration of nivolumab and ipilimumab (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Oka K, Son R, Honda H, Sakae H, Hasegawa K, Horiguchi S, Kato H, Yamasaki O, Otsuka F.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol Case Rep 巻: 5 ページ: 425-430
  • DOI: 10.1080/24725625.2021.1899444.
  • 査読あり