| 研究課題/領域番号 |
20K08655
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| 研究機関 | 琉球大学 |
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研究代表者 |
金城 貴夫 琉球大学, 医学部, 教授 (30284962)
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| 研究分担者 |
田中 勇悦 琉球大学, 医学部, 産学官連携研究員 (30163588)
上原 佳里奈 琉球大学, 医学部, 助教 (30782594) [辞退]
喜名 振一郎 群馬大学, 大学院医学系研究科, 講師 (40422422)
荒川 博文 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (70313088)
高橋 健造 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80291425)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | カポジ肉腫 / KSHV / K1遺伝子 / 形質転換能 |
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| 研究実績の概要 |
カポジ肉腫は臨床型により予後が異なっている。AIDS関連型カポジ肉腫は日和見症候群の一つで病変は皮膚にとどまらず内臓にも発生し進行が速い。一方、古典型カポジ肉腫は皮膚に発生するが内臓病変はみられない。さらに古典型カポジ肉腫は進行が緩やかで自然消退する事さえある。我々は、AIDS関連型と古典型の臨床像の違い、特に古典型カポジ肉腫の自然消退に着目し、自然消退のメカニズムの解明が副作用の少ない抗癌治療の開発に応用可能と考え研究を進めている。
両者の臨床像の違いを解明するため、カポジ肉腫の原因となるKaposi’s sarcoma associated herpesvirus (KSHV)を比較した。KSHVはK1遺伝子を有し、形質転換に関わる。AIDS関連型と古典型のK1遺伝子を比較すると細胞外ドメインに多数の変異が見られた。
我々は、AIDS関連型K1は古典型K1より形質転換能がはるかに強く、対照的に古典型K1はAIDS関連型K1より細胞老化誘導能が強い事を見出した。さらにAIDS関連型K1では古典型K1よりimmunoreceptortyrosin-based activation motif (ITAM)活性が高い事を明らかにし、K1遺伝子の細胞外ドメインの違いが、ITAM活性の違いを誘導し、形質転換能の違いに関連している事を報告した。
我々はK1遺伝子の細胞外ドメインのどの部分が形質転換能に関わるか特定するために、AIDS関連型K1と古典型K1遺伝子の細胞外ドメインの組換えクローンを作製し、形質転換能を比較した。AIDS関連型K1遺伝子の細胞外ドメインVR2領域を古典型のVR2に置換すると、最も形質転換能が低下した。この結果から、K1遺伝子の形質転換能に最も重要な領域は細胞外ドメインのVR2領域である事が示された。抗癌治療開発のためには、形質転換能を持たない古典型K1遺伝子やVR2組替えクローンを用いる必要がある。腫瘍の自然消退は腫瘍免疫の関与を想定しており、今後は古典型K1遺伝子やVR2組替えクローンの免疫原性を明らかにし、治療応用への可能性を探る。
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